Директива Комиссии 2009/9/EC от 10 февраля 2009 г., вносящая поправки в Директиву 2001/82/EC Европейского парламента и Совета о Кодексе Сообщества, касающемся лекарственных средств для ветеринарного применения (текст имеет отношение к ЕЭЗ)

14 февраля 2009 г.

В

Официальный журнал Европейского Союза

Л 44/10

ДИРЕКТИВА КОМИССИИ 2009/9/EC

от 10 февраля 2009 г.

внесение изменений в Директиву 2001/82/EC Европейского Парламента и Совета о Кодексе Сообщества, касающемся лекарственных средств для ветеринарного применения

(Текст, имеющий отношение к ЕЭЗ)

КОМИССИЯ ЕВРОПЕЙСКИХ СООБЩЕСТВ,

Принимая во внимание Договор о создании Европейского сообщества,

Принимая во внимание Директиву 2001/82/EC Европейского парламента и Совета от 6 ноября 2001 г. о Кодексе Сообщества, касающемся ветеринарных лекарственных средств (1), и, в частности, ее статью 88,

Тогда как:

(1)

Для размещения на рынке Европейского Сообщества ветеринарный лекарственный препарат должен получить регистрационное удостоверение от компетентного органа. Для этого необходимо подать заявочное досье, содержащее сведения и документы, относящиеся к результатам испытаний и испытаний, проведенных с ветеринарным лекарственным средством.

(2)

Целью Приложения I к Директиве 2001/82/EC является установление подробных научных и технических требований относительно испытаний ветеринарных лекарственных средств, по которым следует оценивать качество, безопасность и эффективность ветеринарного лекарственного средства. В нем также приводятся инструкции относительно оформления и содержания досье заявки.

(3)

Подробные научные и технические требования Приложения I к Директиве 2001/82/EC необходимо адаптировать с учетом научно-технического прогресса и, в частности, ряда новых требований, вытекающих из недавнего законодательства. Форма представления и содержание досье заявки на получение регистрационного удостоверения должны быть улучшены, чтобы облегчить оценку и более эффективное использование определенных частей досье, которые являются общими для нескольких ветеринарных лекарственных средств.

(4)

В целях упрощения существующих процедур оценки ветеринарных вакцин, как для выдачи первого регистрационного удостоверения, так и для последующих изменений в нем в связи с модификациями процесса производства и тестирования отдельных антигенов, входящих в состав комбинированных вакцин, разработана новая система, основанная на Концепция мастер-файла (Vaccine Antigen Master File, VAMF) должна быть введена для вакцин, содержащих несколько антигенов.

(5)

Чтобы разрешить авторизацию вакцин против антигенно-вариабельных вирусов таким образом, чтобы гарантировать, что Сообщество может быстро принять наиболее эффективные меры против проникновения или распространения эпизоотических заболеваний, следует ввести концепцию досье с несколькими штаммами. В то же время это обеспечит выдачу разрешений на продажу на основе объективных научных критериев качества, безопасности и эффективности.

(6)

Меры, предусмотренные настоящей Директивой, соответствуют мнению Постоянного комитета по ветеринарным лекарственным препаратам.

ПРИНЯЛ НАСТОЯЩУЮ ДИРЕКТИВУ:

Статья 1

Приложение I к Директиве 2001/82/EC заменяется текстом, изложенным в Приложении к настоящей Директиве.

Статья 2

Государства-члены должны ввести в действие законы, нормативные акты и административные положения, необходимые для соблюдения настоящей Директивы, не позднее 6 сентября 2009 года. Они должны немедленно передать Комиссии текст этих положений и таблицу корреляции между этими положениями и настоящей Директивой.

Когда государства-члены ЕС принимают эти положения, они должны содержать ссылку на настоящую Директиву или сопровождаться такой ссылкой в ​​случае их официальной публикации. Государства-члены ЕС должны определить, как следует делать такую ​​ссылку.

Статья 3

Настоящая Директива вступает в силу на 20-й день после ее публикации в Официальном журнале Европейского Союза.

Статья 4

Данная Директива адресована государствам-членам.

Совершено в Брюсселе 10 февраля 2009 г.

Для Комиссии

Гюнтер ВЕРХОЙГЕН

Вице-президент

(1) ОЖ L 311, 28.11.2001, с. 1.

ПРИЛОЖЕНИЕ

«ПРИЛОЖЕНИЕ I

ХИМИЧЕСКИЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ И АНАЛИТИЧЕСКИЕ СТАНДАРТЫ, ИСПЫТАНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ И ОСТАТКОВ, ДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ В ОТНОШЕНИИ ИСПЫТАНИЙ ВЕТЕРИНАРНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ И ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ 17 РАЗДЕЛ I

ТРЕБОВАНИЯ К ВЕТЕРИНАРНЫМ ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ, КРОМЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ВЕТЕРИНАРНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ 18 ЧАСТЬ 1:

РЕЗЮМЕ ДОСЬЕ 18 А.

АДМИНИСТРАТИВНАЯ ИНФОРМАЦИЯ 18 Б.

КРАТКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ПРОДУКТА, МАРКИРОВКА И УПАКОВКА. 18 С.

ПОДРОБНЫЕ И КРИТИЧЕСКИЕ РЕЗЮМЕ 18 ЧАСТЬ 2:

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ (ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКАЯ, БИОЛОГИЧЕСКАЯ ИЛИ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ (КАЧЕСТВО)) 19 Основные принципы и требования 19 А.

КАЧЕСТВЕННЫЕ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ КОМПОНЕНТОВ 20 1.

Качественные характеристики 20 2.

Обычная терминология 20 3.

Количественные сведения 20 4.

Разработка фармацевтики 21 Б.

ОПИСАНИЕ СПОСОБА ИЗГОТОВЛЕНИЯ 21 С.

КОНТРОЛЬ ИСХОДНЫХ МАТЕРИАЛОВ 22 1.

Общие требования 22 1.1.

Активные вещества 22 1.1.1.

Активные вещества, перечисленные в фармакопеях 23 1.1.2.

Активные вещества, не входящие в фармакопею 24 1.1.3.

Физико-химические характеристики, которые могут влиять на биодоступность 24 1.2.

Вспомогательные вещества 24 1.3.

Системы закрытия контейнеров 25 1.3.1.

Активное вещество 25 1.3.2.

Готовый продукт 25 1.4.

Вещества биологического происхождения 25 Д.

КОНТРОЛЬНЫЕ ИСПЫТАНИЯ, ПРОВОДИМЫЕ НА ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ЭТАПАХ ПРОИЗВОДСТВЕННОГО ПРОЦЕССА 26 Э.

ИСПЫТАНИЯ ГОТОВОЙ ПРОДУКЦИИ 26 1.

Общие характеристики готового продукта 27 2.

Идентификация и анализ активного вещества(й) 27 3.

Идентификация и анализ вспомогательных компонентов 28 4.

Тесты безопасности 28 Ф.

ТЕСТ НА СТАБИЛЬНОСТЬ 28 1.

Активные вещества(а) 28 2.

Готовый продукт 28 Г.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ 29 ЧАСТЬ 3:

ИСПЫТАНИЯ НА БЕЗОПАСНОСТЬ И ОСТАТКИ 29 А.

Тесты безопасности 29 ГЛАВА I:

ПРОВЕДЕНИЕ ИСПЫТАНИЙ 29 1.

Точная идентификация продукта и его активного вещества(й). 29 2.

Фармакология 30 2.1.

Фармакодинамика 30 2.2.

Фармакокинетика 30 3.

Токсикология 30 3.1.

Токсичность при однократном приеме 31 3.2.

Токсичность при повторной дозе 31 3.3.

Толерантность целевых видов 32 3.4.

Репродуктивная токсичность, включая токсичность для развития 32 3.4.1.

Исследование влияния на репродукцию 32 3.4.2.

Исследование токсичности развития 32 3.5.

Генотоксичность 32 3.6.

Канцерогенность 33 3.7.

Исключения 33 4.

Другие требования 33 4.1.

Специальные исследования 33 4.2.

Микробиологические свойства остатков 33 4.2.1.

Потенциальное воздействие на кишечную флору человека 33 4.2.2.

Потенциальное воздействие на микроорганизмы, используемые в промышленной переработке пищевых продуктов. 33 4.3.

Наблюдения на людях 33 4.4.

Развитие сопротивления 34 5.

Безопасность пользователя 34 6.

Оценка экологического риска 34 6.1.

Оценка экологического риска ветеринарных лекарственных средств, не содержащих или состоящих из генетически модифицированных организмов 34 6.2.

Оценка экологического риска для ветеринарных лекарственных средств, содержащих или состоящих из генетически модифицированных организмов 34 ГЛАВА II:

ПРЕДСТАВЛЕНИЕ СВЕДЕНИЙ И ДОКУМЕНТОВ 34 Б.

Тесты на остатки 35 ГЛАВА I:

ПРОВЕДЕНИЕ ИСПЫТАНИЙ 35 1.

Введение 35 2.

Метаболизм и кинетика остатков 36 2.1.

Фармакокинетика (абсорбция, распределение, метаболизм, выведение) 36 2.2.

Истощение остатков 36 3.

Аналитический метод остатка 36 ГЛАВА II:

ПРЕДСТАВЛЕНИЕ СВЕДЕНИЙ И ДОКУМЕНТОВ 37 1.

Идентификация продукта 37 ЧАСТЬ 4:

ДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 38 ГЛАВА I:

ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ТРЕБОВАНИЯ 38 А.

Фармакология 38 А.1.

Фармакодинамика 38 А.2.

Развитие сопротивления 38 А.3.

Фармакокинетика 38 Б.

Толерантность целевых видов животных 39 ГЛАВА II:

КЛИНИЧЕСКИЕ ТРЕБОВАНИЯ 39 1.

Общие принципы 39 2.

Проведение клинических исследований 40 ГЛАВА III:

РЕКВИЗИТЫ И ДОКУМЕНТЫ 40 1.

Результаты доклинических исследований 40 2.

Результаты клинических исследований 41 РАЗДЕЛ II

ТРЕБОВАНИЯ К ИММУНОЛОГИЧЕСКИМ ВЕТЕРИНАРНЫМ ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ 43 ЧАСТЬ 1:

РЕЗЮМЕ ДОСЬЕ 43 А.

АДМИНИСТРАТИВНАЯ ИНФОРМАЦИЯ 43 Б.

КРАТКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ПРОДУКТА, МАРКИРОВКА И УПАКОВКА. 43 С.

ПОДРОБНЫЕ И КРИТИЧЕСКИЕ РЕЗЮМЕ 43 ЧАСТЬ 2:

ХИМИЧЕСКАЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ/МИКРОБИОЛОГИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ (КАЧЕСТВО) 44 А.

КАЧЕСТВЕННЫЕ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ КОМПОНЕНТОВ 44 1.

Качественные характеристики 44 2.

«Обычная терминология» 44 3.

Количественные сведения 45 4.

Разработка продукта 45 Б.

ОПИСАНИЕ СПОСОБА ИЗГОТОВЛЕНИЯ 45 С.

ПРОИЗВОДСТВО И КОНТРОЛЬ ИСХОДНЫХ МАТЕРИАЛОВ 45 1.

Исходные материалы, перечисленные в фармакопеях. 46 2.

Исходные вещества, не перечисленные в фармакопее 46 2.1.

Исходные материалы биологического происхождения 46 2.2.

Исходные материалы небиологического происхождения 47 Д.

КОНТРОЛЬНЫЕ ИСПЫТАНИЯ В ПРОЦЕССЕ ПРОИЗВОДСТВА 47 Э.

КОНТРОЛЬНЫЕ ИСПЫТАНИЯ ГОТОВОЙ ПРОДУКЦИИ 48 1.

Общие характеристики готового продукта 48 2.

Идентификация активного вещества(й) 48 3.

Титр партии или эффективность 48 4.

Идентификация и анализ адъювантов 48 5.

Идентификация и анализ вспомогательных компонентов 48 6.

Тесты безопасности 48 7.

Тест на стерильность и чистоту 48 8.

Остаточная влажность 49 9.

Инактивация 49 Ф.

СОСТОЯНИЕ ОТ ПАРТИИ К ПАРТИИ 49 Г.

ИСПЫТАНИЯ СТАБИЛЬНОСТИ 49 ЧАС.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ 49 ЧАСТЬ 3:

ИСПЫТАНИЯ БЕЗОПАСНОСТИ 49 А.

ВВЕДЕНИЕ И ОБЩИЕ ТРЕБОВАНИЯ 49 Б.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ТЕСТЫ 50 1.

Безопасность введения одной дозы 50 2.

Безопасность одного приема передозировки 50 3.

Безопасность повторного введения одной дозы 50 4.

Исследование репродуктивной функции 51 5.

Исследование иммунологических функций 51 6.

Особые требования к живым вакцинам 51 6.1.

Распространение вакцинного штамма 51 6.2.

Распространение у вакцинированных животных 51 6.3.

Возврат к вирулентности аттенуированных вакцин 51 6.4.

Биологические свойства вакцинного штамма 51 6.5.

Рекомбинация или геномная реассортация штаммов 51 7.

Безопасность пользователя 51 8.

Исследование остатков 52 9.

Взаимодействия 52 С.

ПОЛЕВЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 52 Д.

ОЦЕНКА ЭКОЛОГИЧЕСКОГО РИСКА 52 Э.

ОЦЕНКА, НЕОБХОДИМАЯ ДЛЯ ВЕТЕРИНАРНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ, СОДЕРЖАЩИХ ИЛИ СОСТОЯЩИХ ИЗ ГЕНЕТИЧЕСКИ МОДИФИЦИРОВАННЫХ ОРГАНИЗМОВ 53 ЧАСТЬ 4:

ИСПЫТАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ 53 ГЛАВА I 53 1.

Общие принципы 53 2.

Проведение испытаний 53 ГЛАВА II 53 А.

Общие требования 53 Б.

Лабораторные испытания 54 С.

Полевые испытания 54 ЧАСТЬ 5:

РЕКВИЗИТЫ И ДОКУМЕНТЫ 55 А.

ВВЕДЕНИЕ 55 Б.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 55 С.

ПОЛЕВЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 56 ЧАСТЬ 6:

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЕ ССЫЛКИ 57 РАЗДЕЛ III

ТРЕБОВАНИЯ К КОНКРЕТНЫМ ЗАЯВЛЕНИЯМ НА РАЗРЕШЕНИЕ НА МАРКЕТИНГ 57 1.

Дженерики ветеринарных лекарственных средств 57 2.

Аналогичные биологические ветеринарные лекарственные средства 57 3.

Хорошо зарекомендовавшее себя ветеринарное применение 58 4.

Комбинированные ветеринарные лекарственные средства 59 5.

Заявления об информированном согласии 59 6.

Документация для приложений в исключительных обстоятельствах 59 7.

Смешанные заявки на получение регистрационного удостоверения 59 РАЗДЕЛ IV

ТРЕБОВАНИЯ К ЗАЯВЛЕНИЮ НА РЕГИСТРИЮ ОТДЕЛЬНЫХ ВЕТЕРИНАРНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ 59 1.

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ВЕТЕРИНАРНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ 60 2.

ГОМЕОПАТИЧЕСКИЕ ВЕТЕРИНАРНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ 60 ВВЕДЕНИЕ И ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ

1.   Сведения и документы, сопровождающие заявку на получение регистрационного удостоверения в соответствии со статьями 12–13d, должны быть представлены в соответствии с требованиями, изложенными в настоящем Приложении, и должны учитывать рекомендации, опубликованные Комиссией в Правилах, регулирующих лекарственные препараты в Европейский Союз, Том 6 B, Уведомление для заявителей, Ветеринарные лекарственные средства, Представление и содержание досье.

2.   При составлении досье для подачи заявки на получение торговой лицензии заявители также должны учитывать современное состояние ветеринарных медицинских знаний и научные рекомендации, касающиеся качества, безопасности и эффективности ветеринарных лекарственных средств, опубликованные Европейским агентством по лекарственным средствам (Агентством). и другие руководящие принципы фармацевтического сообщества, опубликованные Комиссией в различных томах Правил, регулирующих лекарственные средства в Европейском Союзе.

3.   Для ветеринарных лекарственных средств, кроме иммунологических ветеринарных лекарственных средств, в отношении качественной (фармацевтической) части (физико-химических, биологических и микробиологических испытаний) досье все соответствующие монографии, включая общие монографии и общие главы Европейской Фармакопеи. применимы. Для иммунологических ветеринарных лекарственных средств в отношении частей досье, касающихся качества, безопасности и эффективности, применимы все соответствующие монографии, включая общие монографии и общие главы Европейской Фармакопеи.

4.   Производственный процесс должен соответствовать требованиям Директивы Комиссии 91/412/EEC (1), устанавливающей принципы и рекомендации для ветеринарных лекарственных средств, а также принципам и рекомендациям по надлежащей производственной практике (GMP), опубликованным Комиссией в Правила регулирования лекарственных средств в Европейском Союзе, Том 4.

5.   Вся информация, имеющая отношение к оценке соответствующего ветеринарного лекарственного препарата, должна быть включена в заявку независимо от того, благоприятна или неблагоприятна для продукта. В частности, должны быть предоставлены все соответствующие подробности о любых незавершенных или отмененных испытаниях или исследованиях, касающихся ветеринарного лекарственного препарата.

6.   Фармакологические, токсикологические испытания, испытания на остаточные количества и безопасность должны проводиться в соответствии с положениями, касающимися надлежащей лабораторной практики (GLP), изложенными в Директиве 2004/10/EC Европейского Парламента и Совета (2) и Директиве 2004. /9/EC Европейского парламента и Совета (3).

7.   Государства-члены должны гарантировать, что все эксперименты на животных проводятся в соответствии с Директивой Совета 86/609/EEC (4).

8.   В целях мониторинга оценки риска/пользы любая новая информация, отсутствующая в первоначальной заявке, а также вся информация по фармаконадзору должны быть представлены в компетентный орган. После выдачи регистрационного удостоверения любые изменения в содержании досье должны быть представлены компетентным органам в соответствии с Регламентом Комиссии (ЕС) № 1084/2003 (5) или (ЕС) № 1085/2003 (6) для ветеринарных препаратов. лекарственные средства, разрешенные, как определено в статье 1 настоящего Регламента соответственно.

9.   Оценка экологического риска, связанного с выпуском ветеринарных лекарственных средств, содержащих или состоящих из генетически модифицированных организмов (ГМО) в значении статьи 2 Директивы 2001/18/EC Европейского парламента и Совета (7), должна быть предоставлено в досье. Информация должна быть представлена ​​в соответствии с положениями Директивы 2001/18/EC и Регламента (ЕС) № 726/2004 Европейского Парламента и Совета (8) с учетом руководящих документов, опубликованных Комиссией.

10.   В случаях подачи заявок на получение регистрационного удостоверения на ветеринарные лекарственные средства, предназначенные для видов животных и показаний, представляющих меньшие секторы рынка, может быть применим более гибкий подход. В таких случаях следует принимать во внимание соответствующие научные рекомендации и/или научные рекомендации.

Настоящее Приложение разделено на четыре заголовка:

Раздел I описывает стандартизированные требования к заявкам на ветеринарные лекарственные средства, кроме иммунологических ветеринарных лекарственных средств.

Раздел II описывает стандартизированные требования к заявкам на иммунологические ветеринарные лекарственные средства.

Раздел III описывает конкретные типы досье и требования к регистрационным удостоверениям.

Раздел IV описывает требования к досье на отдельные виды ветеринарных лекарственных средств.

РАЗДЕЛ I

ТРЕБОВАНИЯ К ВЕТЕРИНАРНЫМ ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ, КРОМЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ВЕТЕРИНАРНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Следующие требования применяются к ветеринарным лекарственным средствам, кроме иммунологических ветеринарных лекарственных средств, за исключением случаев, когда иное указано в Разделе III.

ЧАСТЬ 1:   КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ДОСЬЕ

А.   АДМИНИСТРАТИВНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Ветеринарный лекарственный препарат, являющийся предметом заявки, должен быть идентифицирован по его наименованию и названию действующего вещества(й), а также дозировке, лекарственной форме, пути и способу введения (см. статью 12). (3)(f) Директивы) и описание окончательного вида продукта, включая упаковку, маркировку и листовку-вкладыш (см. Статью 12(3)(l) Директивы).

Указываются имя и адрес заявителя, а также название и адрес производителей и площадок, участвующих на различных этапах производства, испытаний и выпуска (включая производителя готового продукта и производителя(ов) активное вещество(а)), а также, при необходимости, имя и адрес импортера.

Заявитель указывает количество и наименования томов документации, представленной в обоснование заявки, а также указывает, какие образцы, если таковые имеются, также представлены.

К административной информации должен быть приложен документ, подтверждающий, что производитель уполномочен производить соответствующие ветеринарные лекарственные средства, как это определено в Статье 44, вместе со списком стран, в которых было предоставлено разрешение, копиями всех кратких характеристик продукта. в соответствии со статьей 14, одобренной государствами-членами, и списком стран, в которых заявка была подана или отклонена.

B.   КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ХАРАКТЕРИСТИК ПРОДУКТА, МАРКИРОВКА И УПАКОВКА.

Заявитель должен предложить краткое описание характеристик продукции в соответствии со статьей 14 настоящей Директивы.

Предлагаемый текст маркировки для непосредственной и внешней упаковки должен быть предоставлен в соответствии с Разделом V настоящей Директивы вместе с листком-вкладышем на упаковке, если таковой требуется в соответствии со Статьей 61. Кроме того, заявитель должен предоставить один или несколько образцов или макетов. окончательной презентации(ий) ветеринарного лекарственного препарата как минимум на одном из официальных языков Европейского Союза; макет может быть предоставлен в черно-белом и электронном виде при наличии предварительного согласия компетентного органа.

C.   ДЕТАЛЬНЫЕ И КРИТИЧЕСКИЕ РЕЗЮМЕ

В соответствии со статьей 12(3) должны быть предоставлены подробные и критические обзоры результатов фармацевтических (физико-химических, биологических или микробиологических) испытаний, испытаний на безопасность и остатков, доклинических и клинических испытаний, а также испытания, оценивающие потенциальный риск, который ветеринарный лекарственный препарат представляет для окружающей среды.

Каждое подробное и критическое резюме должно быть подготовлено с учетом состояния научных знаний на момент подачи заявки. Он должен содержать оценку различных тестов и испытаний, составляющих досье регистрационного удостоверения, и должен охватывать все моменты, имеющие отношение к оценке качества, безопасности и эффективности ветеринарного лекарственного препарата. В нем должны быть представлены подробные результаты представленных испытаний и испытаний, а также точные библиографические ссылки.

Все важные данные должны быть обобщены в приложении, по возможности в табличной или графической форме. Подробные и критические резюме и приложения должны содержать точные перекрестные ссылки на информацию, содержащуюся в основной документации.

Подробные и критические резюме должны быть подписаны и датированы, и к ним должна быть приложена информация об образовании, подготовке и профессиональном опыте автора. Профессиональные отношения автора с заявителем должны быть задекларированы.

Если действующее вещество было включено в лекарственный препарат для применения человеком, разрешенный в соответствии с требованиями Приложения I к Директиве 2001/83/EC Европейского Парламента и Совета (9), общее описание качества, представленное в Модуле 2 , раздел 2.3 этого Приложения может заменить краткое изложение документации, относящейся к активному веществу или продукту, в зависимости от обстоятельств.

Если компетентный орган публично объявил, что химическая, фармацевтическая и биологическая/микробиологическая информация о готовом продукте может быть включена в досье только в формате общего технического документа (CTD), подробное и критическое резюме результатов фармацевтических испытаний может быть включено в досье только в формате общего технического документа (CTD). быть представлены в формате общего резюме по качеству.

В случае подачи заявки на вид животных или на показания, представляющие более мелкие секторы рынка, общий формат сводки по качеству может использоваться без предварительного согласия компетентных органов.

ЧАСТЬ 2:   ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ (ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКАЯ, БИОЛОГИЧЕСКАЯ ИЛИ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ (КАЧЕСТВО))

Основные принципы и требования

Сведения и документы, которые должны сопровождать заявку на получение регистрационного удостоверения в соответствии с первым абзацем статьи 12(3)(j), должны быть представлены в соответствии с приведенными ниже требованиями.

Фармацевтические (физико-химические, биологические или микробиологические) данные для активной субстанции(й) и готового ветеринарного лекарственного препарата должны включать информацию о процессе производства, характеристиках и свойствах, процедурах и требованиях контроля качества, а также стабильности. как описание состава, разработки и презентации ветеринарного лекарственного препарата.

Применимы все монографии, включая общие монографии и общие главы Европейской фармакопеи или, в противном случае, государства-члена.

Все процедуры испытаний должны соответствовать критериям анализа и контроля качества исходных материалов и готовой продукции и учитывать установленные руководства и требования. Должны быть предоставлены результаты валидационных исследований.

Все процедуры испытаний должны быть описаны достаточно подробно, чтобы их можно было воспроизвести в контрольных испытаниях, проводимых по запросу компетентного органа; Любая специальная аппаратура и оборудование, которые могут быть использованы, должны быть описаны достаточно подробно и, возможно, сопровождаться схемой. Формулы лабораторных реактивов при необходимости дополняются способом приготовления. В случае процедур испытаний, включенных в Европейскую Фармакопею или фармакопею государства-члена, это описание может быть заменено подробной ссылкой на соответствующую фармакопею.

При необходимости следует использовать химические и биологические эталонные материалы Европейской Фармакопеи. Если используются другие эталонные препараты и стандарты, они должны быть идентифицированы и подробно описаны.

В случаях, когда действующее вещество было включено в лекарственный препарат для применения человеком, разрешенный в соответствии с требованиями Приложения I к Директиве 2001/83/ЕС, химическая, фармацевтическая и биологическая/микробиологическая информация, предусмотренная в Модуле 3 этой Директивы, может заменить документацию, относящуюся к активному веществу или готовому продукту, в зависимости от обстоятельств.

Химическая, фармацевтическая и биологическая/микробиологическая информация об активном веществе или готовом продукте может быть включена в досье в формате CTD только в том случае, если компетентный орган публично заявил о такой возможности.

В случае подачи заявки на вид животных или на показания, представляющие более мелкие секторы рынка, формат CTD может использоваться без предварительного согласия компетентных органов.

А.   КАЧЕСТВЕННЫЕ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ СОСТАВНЫХ КОМПОНЕНТОВ

1.   Качественные характеристики

«Качественные характеристики» всех компонентов лекарственного препарата означают обозначение или описание:

—

активное вещество(а),

—

компоненты вспомогательных веществ, независимо от их природы или используемого количества, включая красители, консерванты, вспомогательные вещества, стабилизаторы, загустители, эмульгаторы, вкусовые и ароматические вещества,

—

компоненты внешней оболочки ветеринарных лекарственных средств, такие как капсулы, желатиновые капсулы, предназначенные для проглатывания или иного введения животным.

Эти сведения должны быть дополнены любыми соответствующими данными, касающимися непосредственной упаковки и, если применимо, вторичной упаковки и, при необходимости, способа ее закрытия, а также подробной информацией об устройствах, с помощью которых лекарственный препарат будет использоваться или вводить и которые будут поставляться с лекарственный препарат.

2.   Обычная терминология

Обычная терминология, используемая при описании компонентов ветеринарных лекарственных средств, означает, несмотря на применение других положений Статьи 12(3)(c):

—

в отношении компонентов, которые фигурируют в Европейской фармакопее или, при отсутствии такового, в национальной фармакопее одного из государств-членов, основное название в начале рассматриваемой монографической статьи со ссылкой на соответствующую фармакопею,

—

в отношении остальных компонентов - международное непатентованное наименование (МНН), рекомендованное Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), которое может сопровождаться другим непатентованным наименованием или, при его отсутствии, точным научным обозначением; составные части, не имеющие международного непатентованного названия или точного научного обозначения, должны описываться указанием того, как и из чего они были получены, дополненным, при необходимости, другими соответствующими сведениями;

—

в отношении красящих веществ - обозначение кодом «Е», присвоенным им Директивой Совета 78/25/EEC (10).

3.   Количественные сведения

3.1.

Чтобы дать «количественные сведения» обо всех действующих веществах ветеринарных лекарственных средств, необходимо, в зависимости от лекарственной формы, указать массу или количество единиц биологической активности либо на единицу дозировки, либо на единицу дозировки. на единицу массы или объема каждого активного вещества. Для веществ, которые не могут быть определены химическим путем, применяются единицы биологической активности. Если Всемирная организация здравоохранения определила международную единицу биологической активности, она должна использоваться. Если международная единица не определена, единицы биологической активности должны быть выражены таким образом, чтобы обеспечить однозначную информацию об активности веществ, используя, где это применимо, единицы Европейской фармакопеи.

По возможности должна быть указана биологическая активность на единицу массы или объема. Данная информация дополняется:

—

в отношении однодозовых препаратов - по массе или единицам биологической активности каждого активного вещества в единичной упаковке, с учетом полезного объема препарата, после восстановления, где это применимо,

—

в отношении ветеринарных лекарственных средств, предназначенных для капельного введения, - по массе или единицам биологической активности каждого активного вещества, содержащегося в капле или содержащемуся в количестве капель, соответствующем 1 мл или 1 г препарата,

—

в отношении сиропов, эмульсий, гранулированных препаратов и других лекарственных форм, предназначенных для введения в измеренных количествах, - по массе или единицам биологической активности каждого действующего вещества на измеренное количество.

3.2.

Активные вещества, присутствующие в форме соединений или производных, должны быть описаны количественно по их общей массе и, если необходимо или уместно, по массе активного вещества или веществ молекулы. 3.3.

Для ветеринарных лекарственных препаратов, содержащих действующее вещество, которое впервые является предметом заявки на получение регистрационного удостоверения в любом государстве-члене, количественное определение активного вещества, которое представляет собой соль или гидрат, должно систематически выражаться в терминах массы активный объект или объекты в молекуле. Все впоследствии разрешенные ветеринарные лекарственные средства в государствах-членах должны иметь одинаковый количественный состав для одного и того же действующего вещества. 4.   Разработка фармацевтической продукции

Должны быть даны пояснения относительно выбора состава, компонентов, непосредственной упаковки, возможной дальнейшей упаковки, внешней упаковки, если это применимо, предполагаемой функции вспомогательных веществ в готовом продукте и способа производства готового продукта. Это объяснение должно быть подкреплено научными данными о разработке фармацевтических препаратов. Необходимо указать превышение и его обоснование. Должно быть подтверждено, что микробиологические характеристики (микробиологическая чистота и противомикробная активность) и инструкции по применению соответствуют назначению ветеринарного лекарственного препарата, указанному в досье заявки на получение регистрационного удостоверения.

Б.   ОПИСАНИЕ СПОСОБА ИЗГОТОВЛЕНИЯ

Должны быть указаны имя, адрес и ответственность каждого производителя, а также каждой предлагаемой производственной площадки или объекта, участвующего в производстве и испытаниях.

Описание метода производства, прилагаемое к заявке на получение регистрационного удостоверения в соответствии со статьей 12(3)(d), должно быть составлено таким образом, чтобы дать адекватное описание характера используемых операций.

Для этой цели оно должно включать как минимум:

—

упоминание различных стадий производства, чтобы можно было оценить, могли ли процессы, используемые при производстве фармацевтической формы, привести к неблагоприятному изменению компонентов,

—

в случае непрерывного производства - полную информацию о мерах предосторожности, принятых для обеспечения однородности готового продукта,

—

фактическая производственная формула с количественными данными всех используемых веществ, однако количества вспомогательных веществ указаны в приблизительных величинах, если это необходимо для фармацевтической формы; должны быть упомянуты любые вещества, которые могут исчезнуть в процессе производства; любое превышение должно быть указано и обосновано,

—

сведения об этапах производства, на которых осуществляется отбор проб для испытаний внутритехнологического контроля, и применяемых пределах, если другие данные в документах, подтверждающих заявку, показывают, что такие испытания необходимы для контроля качества готовой продукции,

—

экспериментальные исследования, подтверждающие производственный процесс и, при необходимости, схему валидации процесса для партий промышленного производства,

—

для стерильных продуктов, в которых используются нефармакопейные стандартные условия стерилизации, подробные сведения об используемых процессах стерилизации и/или асептических процедурах.

C.   КОНТРОЛЬ ИСХОДНЫХ МАТЕРИАЛОВ

1.   Общие требования

Для целей настоящего параграфа «исходные материалы» означают все компоненты ветеринарного лекарственного препарата и, при необходимости, его контейнера, включая его крышку, как указано в пункте 1 Раздела А выше.

В досье должны быть указаны технические характеристики и информация об испытаниях, которые необходимо провести для контроля качества всех партий исходных материалов.

Плановые испытания, проводимые для каждой партии исходных материалов, должны соответствовать заявленным в заявке на получение регистрационного удостоверения. Если используются тесты, отличные от упомянутых в фармакопее, это должно быть обосновано доказательством того, что исходные материалы соответствуют требованиям качества этой фармакопеи.

Если Европейский директорат по качеству лекарственных средств и здравоохранения выдал Сертификат соответствия исходному материалу, активному веществу или вспомогательному веществу, этот Сертификат представляет собой ссылку на соответствующую монографию Европейской Фармакопеи.

Если упоминается сертификат соответствия, производитель должен предоставить заявителю письменную гарантию того, что производственный процесс не подвергался изменениям с момента выдачи сертификата соответствия Европейским директоратом по качеству лекарственных средств и здравоохранения.

Для исходных материалов должны быть представлены сертификаты анализа, чтобы продемонстрировать соответствие установленным спецификациям.

1.1. Активные вещества

Должны быть указаны имя, адрес и ответственность каждого производителя и каждой предлагаемой производственной площадки или объекта, участвующего в производстве и тестировании активной субстанции.

Для четко определенного активного вещества производитель активного вещества или заявитель могут организовать предоставление следующей информации в отдельном документе непосредственно компетентным органам производителем активного вещества в виде мастер-файла активного вещества:

(а)

подробное описание процесса изготовления;

(б)

описание контроля качества при производстве;

(с)

описание процесса валидации.

Однако в этом случае производитель должен предоставить заявителю все данные, которые могут потребоваться последнему для принятия на себя ответственности за ветеринарный лекарственный препарат. Производитель должен в письменной форме подтвердить заявителю, что он должен обеспечить согласованность партий между партиями и не изменять производственный процесс или спецификации без уведомления заявителя. Документы и сведения, подтверждающие заявку на такое изменение, должны быть предоставлены компетентным органам. Эти документы и сведения также должны быть предоставлены заявителю, если они касаются части основного файла действующего вещества заявителя.

Дополнительно необходимо предоставить информацию о методе производства, контроле качества и примесях, а также подтверждение молекулярной структуры в случае отсутствия сертификата соответствия действующего вещества:

1.

Информация о процессе производства должна включать описание процесса производства активной субстанции, отражающее обязательства заявителя по производству активной субстанции. Все материалы, необходимые для производства активного вещества(ов), должны быть перечислены с указанием того, где каждый материал используется в процессе. Должна быть предоставлена ​​информация о качестве и контроле этих материалов. Должна быть предоставлена ​​информация, демонстрирующая, что материалы соответствуют стандартам, подходящим для их предполагаемого использования.

2.

Информация о контроле качества должна содержать испытания (включая критерии приемки), проводимые на каждом критическом этапе, информацию о качестве и контроле промежуточных продуктов, а также исследования по валидации и/или оценке процесса, в зависимости от обстоятельств. Там, где это применимо, он также должен содержать данные валидации аналитических методов, применяемых к активному веществу.

3.

Информация о примесях должна указывать предсказуемые примеси, а также уровни и природу наблюдаемых примесей. Там, где это уместно, он также должен содержать информацию о безопасности этих примесей.

4.

Для биотехнологических ветеринарных лекарственных средств доказательства молекулярной структуры должны включать схематическую аминокислотную последовательность и относительную молекулярную массу.

1.1.1. Активные вещества, перечисленные в фармакопеях

Общие и специальные статьи Европейской Фармакопеи применимы ко всем действующим веществам, содержащимся в ней.

Компоненты, соответствующие требованиям Европейской Фармакопеи или фармакопеи одного из государств-членов, считаются в достаточной степени соответствующими Статье 12(3)(i). В этом случае описание аналитических методов и процедур должно быть заменено в каждом соответствующем разделе соответствующей ссылкой на соответствующую фармакопею.

В случаях, когда спецификация, содержащаяся в статье Европейской фармакопеи или национальной фармакопее государства-члена, недостаточна для обеспечения качества субстанции, компетентные органы могут запросить у заявителя более подходящие спецификации, включая пределы содержания конкретных примесей с валидированные процедуры испытаний.

Компетентные органы должны информировать органы, ответственные за данную фармакопею. Владелец регистрационного удостоверения должен предоставить органам данной фармакопеи подробную информацию о предполагаемой недостаточности и примененных дополнительных спецификациях.

При отсутствии статьи Европейской Фармакопеи на активное вещество и если действующее вещество описано в фармакопее государства-члена, может применяться эта статья.

В случаях, когда действующее вещество не описано ни в Европейской фармакопее, ни в фармакопее государства-члена, соответствие монографической статье фармакопеи третьей страны может быть признано, если продемонстрирована ее пригодность; в таких случаях заявитель представляет копию монографии, сопровождаемую, при необходимости, переводом. Должны быть представлены данные, подтверждающие способность фармакопейной статьи адекватно контролировать качество активной субстанции.

1.1.2. Активные вещества, не входящие в фармакопею

Компоненты, не приведенные ни в одной фармакопее, должны быть описаны в форме частной фармакопейной статьи под следующими заголовками:

(а)

наименование компонента, отвечающее требованиям пункта 2 раздела А, должно быть дополнено любыми торговыми или научными синонимами;

(б)

определение вещества, изложенное в форме, аналогичной той, которая используется в Европейской Фармакопее, должно сопровождаться всеми необходимыми поясняющими данными, особенно касающимися молекулярной структуры. Если вещества могут быть описаны только по методу их производства, описание должно быть достаточно подробным, чтобы охарактеризовать вещество, которое является постоянным как по своему составу, так и по своему воздействию;

(с)

методы идентификации могут быть описаны в виде полных технологий, используемых для производства вещества, а также в форме испытаний, которые должны проводиться в рутинном порядке;

(г)

испытания на чистоту должны быть описаны в отношении каждой отдельной прогнозируемой примеси, особенно тех, которые могут оказывать вредное воздействие, и, при необходимости, тех, которые, с учетом комбинации веществ, к которым относится заявка, могут отрицательно повлиять на стабильность лекарственный препарат или исказить результаты анализа;

(е)

должны быть описаны испытания и пределы для контроля параметров, относящихся к готовому продукту, таких как размер частиц и стерильность, а методы должны быть валидированы, где это применимо;

(е)

Что касается сложных веществ растительного или животного происхождения, необходимо проводить различие между случаем, когда множественные фармакологические эффекты требуют химического, физического или биологического контроля основных компонентов, и случаем веществ, содержащих одну или несколько групп принципов, имеющих сходные свойства. деятельность, в отношении которой может быть принят общий метод анализа.

Эти данные должны демонстрировать, что предлагаемый набор процедур испытаний достаточен для контроля качества активной субстанции из определенного источника.

1.1.3. Физико-химические характеристики, которые могут влиять на биодоступность

Следующие сведения о действующих веществах, независимо от того, включены они или нет в фармакопеи, должны быть представлены как часть общего описания активных веществ, если от них зависит биодоступность ветеринарного лекарственного препарата:

—

кристаллическая форма и коэффициенты растворимости,

—

размер частиц, при необходимости, после измельчения,

—

состояние гидратации,

—

коэффициент разделения масло/вода,

—

Значения pK/pH.

Первые три абзаца не применимы к веществам, используемым исключительно в растворе.

1.2. Вспомогательные вещества

Общие и специальные монографии Европейской Фармакопеи применимы ко всем веществам, фигурирующим в ней.

Вспомогательные вещества должны соответствовать требованиям соответствующей статьи Европейской Фармакопеи. Если такая монография не существует, можно сделать ссылку на фармакопею государства-члена. При отсутствии такой монографии допускается ссылка на фармакопею третьей страны. В этом случае должна быть продемонстрирована пригодность настоящей монографии. При необходимости требования фармакопейной статьи должны дополняться дополнительными испытаниями для контроля таких параметров, как размер частиц, стерильность, остаточные растворители. При отсутствии фармакопейной статьи должна быть предложена и обоснована спецификация. Должны соблюдаться требования к спецификациям, изложенные в разделе 1.1.2 (а–е) для активного вещества. Должны быть представлены предложенные методы и подтверждающие их данные валидации.

Красящие вещества для включения в ветеринарные лекарственные средства должны соответствовать требованиям Директивы 78/25/ЕЕС, за исключением некоторых ветеринарных лекарственных средств для местного применения, таких как инсектицидные ошейники и ушные бирки, где использование других красящих веществ оправдано.

Красящие вещества должны соответствовать критериям чистоты, изложенным в Директиве Комиссии 95/45/EC (11).

Для новых вспомогательных веществ, то есть вспомогательных веществ, впервые используемых в ветеринарном лекарственном средстве или новым путем введения, сведения о производстве, характеристиках и средствах контроля с перекрестными ссылками на подтверждающие данные о безопасности, как клинические, так и неклинические, должны быть предоставлены.

1.3. Системы закрытия контейнеров

1.3.1. Активное вещество

Должна быть представлена ​​информация о системе укупоривания контейнера для действующего вещества. Уровень требуемой информации определяется физическим состоянием (жидкое, твердое) действующего вещества.

1.3.2. Готовый продукт

Должна быть представлена ​​информация о системе укупоривания тары для готовой продукции. Уровень требуемой информации определяется путем введения ветеринарного лекарственного препарата и физическим состоянием (жидкое, твердое) лекарственной формы.

Упаковочные материалы должны соответствовать требованиям соответствующей статьи Европейской Фармакопеи. Если такая монография не существует, можно сделать ссылку на фармакопею государства-члена. При отсутствии такой монографии допускается ссылка на Фармакопею третьей страны. В этом случае должна быть продемонстрирована пригодность настоящей монографии.

При отсутствии фармакопейной статьи должна быть предложена и обоснована спецификация на упаковочный материал.

Должны быть представлены научные данные по выбору и пригодности упаковочного материала.

Для новых упаковочных материалов, контактирующих с продукцией, должна быть представлена ​​информация об их составе, производстве и безопасности.

Спецификации и, если применимо, данные о производительности должны быть представлены для любого устройства дозирования или введения, поставляемого вместе с ветеринарным лекарственным средством.

1.4. Вещества биологического происхождения

Если при производстве ветеринарных лекарственных препаратов используются исходные материалы, такие как микроорганизмы, ткани растительного или животного происхождения, клетки или жидкости (включая кровь) человеческого или животного происхождения или биотехнологические клеточные конструкции, происхождение и история исходных материалов должны быть проверены. описано и задокументировано.

Описание исходного материала должно включать стратегию производства, процедуры очистки/инактивации с их проверкой и все процедуры внутрипроизводственного контроля, предназначенные для обеспечения качества, безопасности и стабильности от партии к партии готового продукта.

При использовании банков клеток должно быть показано, что характеристики клеток остались неизменными на уровне пассажа, использованном для производства, и после него.

Семенные материалы, банки клеток и пулы сыворотки, а также, по возможности, исходные материалы, из которых они получены, должны быть проверены на наличие посторонних агентов.

При использовании исходных материалов животного или человеческого происхождения должны быть описаны меры, применяемые для обеспечения отсутствия потенциально патогенных агентов.

Если присутствие потенциально патогенных посторонних агентов неизбежно, материал следует использовать только в том случае, если дальнейшая обработка обеспечит их устранение и/или инактивацию, и это должно быть подтверждено.

Должна быть предоставлена ​​документация, подтверждающая, что семенные материалы, клеточные семена, партии сыворотки и другие материалы, происходящие от видов животных, имеющих отношение к передаче ТГЭ, соответствуют Руководству по минимизации риска передачи возбудителей губчатой ​​энцефалопатии животных через человека и ветеринарных органов. лекарственные средства (12), а также с соответствующей монографией Европейской Фармакопеи. Сертификаты соответствия, выданные Европейским директоратом по качеству лекарственных средств и здравоохранения со ссылкой на соответствующую статью Европейской фармакопеи, могут использоваться для подтверждения соответствия.

D. КОНТРОЛЬНЫЕ ИСПЫТАНИЯ, ПРОВОДИМЫЕ НА ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ЭТАПАХ ПРОИЗВОДСТВЕННОГО ПРОЦЕССА

В досье должны быть включены сведения о контрольных испытаниях продукции, которые могут проводиться на промежуточном этапе производственного процесса с целью обеспечения соответствия технических характеристик производственному процессу.

Эти испытания необходимы для проверки соответствия ветеринарного лекарственного препарата рецептуре, когда, в исключительных случаях, заявитель предлагает аналитический метод испытания готового препарата, который не включает анализ всех активных веществ (или всех вспомогательных компонентов, подлежащих проверке). тем же требованиям, что и активные вещества).

То же самое относится и к случаям, когда контроль качества готовой продукции зависит от внутрипроизводственных контрольных испытаний, особенно если вещество в основном определяется методом его производства.

Если промежуточный продукт может храниться до дальнейшей переработки или первичной сборки, срок годности промежуточного продукта должен определяться на основании данных, полученных в результате исследований стабильности.

E.   ИСПЫТАНИЯ ГОТОВОГО ПРОДУКТА

Для контроля готового продукта партия готового продукта включает все единицы фармацевтической формы, изготовленные из одного и того же исходного количества материала и прошедшие одинаковую серию операций изготовления и/или стерилизации или, в случае непрерывного производственного процесса – все единицы продукции, изготовленные за определенный период времени.

В заявке на получение регистрационного удостоверения должны быть перечислены те испытания, которые регулярно проводятся на каждой партии готового продукта. Должна быть указана частота испытаний, которые не проводятся регулярно. Должны быть указаны пределы выпуска.

Досье должно включать сведения, касающиеся контрольных испытаний готовой продукции при выпуске. Они должны быть представлены в соответствии со следующими требованиями.

Положения соответствующих монографий и общих глав Европейской Фармакопеи или, в противном случае, государства-члена должны применяться ко всем продуктам, определенным в ней.

Если в фармакопее государства-члена используются процедуры испытаний и пределы, отличные от тех, которые упомянуты в соответствующих монографиях и общих главах Европейской фармакопеи, или, в случае их отсутствия, в фармакопее государства-члена, это должно быть обосновано предоставлением доказательства того, что готовый продукт, если он будет протестирован, будет в соответствии с этими монографиями отвечать требованиям качества данной фармакопеи к соответствующей лекарственной форме.

1.   Общая характеристика готового изделия

Определенные испытания общих характеристик продукции всегда должны включаться в испытания готовой продукции. Эти испытания должны, где это применимо, относиться к контролю средней массы и максимальных отклонений, механическим, физическим или микробиологическим испытаниям, органолептическим характеристикам, физическим характеристикам, таким как плотность, pH, показатель преломления. Для каждой из этих характеристик нормативы и пределы допуска устанавливаются заявителем в каждом конкретном случае.

Условия испытаний, где это применимо, используемое оборудование/аппаратура и стандарты должны быть подробно описаны, если они не приведены в Европейской Фармакопее или фармакопее государств-членов; то же самое применяется в случаях, когда методы, предписанные такими фармакопеями, неприменимы.

Кроме того, твердые фармацевтические формы, предназначенные для перорального применения, должны быть подвергнуты исследованиям in vitro скорости высвобождения и растворения действующего вещества или веществ, если не обосновано иное. Эти исследования также должны проводиться в случаях, когда введение осуществляется другим способом, если компетентные органы соответствующего государства-члена ЕС считают это необходимым.

2.   Идентификация и анализ активного вещества(й)

Идентификация и анализ действующего вещества(ов) должны проводиться либо в репрезентативной пробе из производственной партии, либо в нескольких дозированных единицах, анализируемых индивидуально.

При отсутствии соответствующего обоснования максимально допустимое отклонение содержания действующего вещества в готовом продукте не должно превышать ±5 % на момент производства.

На основании испытаний на стабильность производитель должен предложить и обосновать предельно допустимые пределы отклонения содержания действующего вещества в готовом препарате до окончания предполагаемого срока годности.

В некоторых случаях особенно сложных смесей, когда анализ активных веществ, которые очень многочисленны или присутствуют в очень малых количествах, потребует сложного исследования, которое трудно провести в отношении каждой производственной партии, анализ одного или нескольких активных веществ в готовой продукции продукт может быть исключен при условии, что такие анализы проводятся на промежуточных этапах производственного процесса. Этот упрощенный метод не может быть распространен на характеристику соответствующих веществ. Он должен быть дополнен методом количественной оценки, позволяющим компетентному органу проверить соответствие лекарственного препарата его спецификации после его размещения на рынке.

Биологический анализ in vivo или in vitro обязателен, если физико-химические методы не могут предоставить адекватную информацию о качестве продукта. Такой анализ должен, когда это возможно, включать эталонные материалы и статистический анализ, позволяющий рассчитать доверительные пределы. Если эти испытания не могут быть проведены на готовом изделии, их можно проводить на промежуточной стадии, как можно позже в производственном процессе.

Если деградация происходит во время производства готового продукта, должны быть указаны максимально допустимые уровни отдельных и общих продуктов деградации сразу после производства.

Если сведения, приведенные в разделе B, показывают, что при производстве лекарственного препарата используется значительное избыток активной субстанции или если данные о стабильности показывают, что анализ активной субстанции ухудшается при хранении, описание контрольных испытаний на Готовый продукт должен включать, при необходимости, химическое и, при необходимости, токсико-фармакологическое исследование изменений, которым подверглось это вещество, и, возможно, характеристику и/или анализ продуктов разложения.

3.   Идентификация и анализ вспомогательных компонентов.

Идентификационный тест, а также тест на верхний и нижний пределы являются обязательными для каждого отдельного антимикробного консерванта и любого вспомогательного вещества, которое может влиять на биодоступность действующего вещества, если биодоступность не гарантируется другими соответствующими тестами. Идентификационный тест и тест на верхний предел должны быть обязательными для любого антиоксиданта и любого вспомогательного вещества, способного отрицательно влиять на физиологические функции, при этом тест на нижний предел также включен для антиоксидантов на момент выпуска.

4.   Испытания безопасности

Помимо токсико-фармакологических испытаний, представленных вместе с заявкой на получение регистрационного удостоверения, сведения об испытаниях на безопасность, такие как стерильность и бактериальные эндотоксины, должны быть включены в аналитические сведения, если такие испытания должны проводиться в плановом порядке с целью проверки качество продукта.

F.   ТЕСТ НА СТАБИЛЬНОСТИ

1.   Активные вещества(а)

Должны быть указаны период повторных испытаний и условия хранения действующего вещества, за исключением случая, когда действующее вещество является предметом монографии Европейской Фармакопеи и производитель готового препарата полностью проводит повторное тестирование действующего вещества непосредственно перед его использованием в производстве. готового продукта.

Данные о стабильности должны быть представлены для подтверждения определенного периода повторных испытаний и условий хранения. Должны быть представлены тип проведенных исследований стабильности, использованные протоколы, использованные аналитические процедуры и их валидация, а также подробные результаты. Должно быть предоставлено обязательство по стабильности с кратким изложением протокола.

Однако если Сертификат пригодности активного вещества из предполагаемого источника доступен и указывает период повторных испытаний и условия хранения, данные о стабильности активного вещества из этого источника не требуются.

2.   Готовый продукт

Дается описание исследований, в ходе которых были определены срок годности, рекомендуемые условия хранения и характеристики по окончании срока годности, предложенные заявителем.

Должны быть представлены тип проведенных исследований стабильности, использованные протоколы, использованные аналитические процедуры и их валидация, а также подробные результаты.

Если готовый продукт требует восстановления или разведения перед введением, требуются подробные сведения о предполагаемом сроке годности и спецификации восстановленного/разбавленного продукта, подтвержденные соответствующими данными о стабильности.

В случае многодозовых контейнеров, где это применимо, должны быть представлены данные о стабильности для обоснования срока годности продукта после его первого использования, а также должны быть определены спецификации при использовании.

Если готовая продукция может выделять продукты разложения, заявитель должен заявить об этом и указать методы идентификации и процедуры испытаний.

Заключения должны содержать результаты анализов, обосновывающие предполагаемый срок годности и, при необходимости, срок годности при использовании, при рекомендуемых условиях хранения и характеристиках готовой продукции в конце срока годности, а также при годности при использовании. срок службы, если применимо, готового продукта при данных рекомендуемых условиях хранения.

Должен быть указан максимально допустимый уровень индивидуальных и суммарных продуктов разложения в конце срока годности.

Исследование взаимодействия между продуктом и контейнером должно быть представлено везде, где риск такого взаимодействия считается возможным, особенно если речь идет о препаратах для инъекций.

Должно быть предоставлено обязательство по стабильности с кратким изложением протокола.

G.   ПРОЧАЯ ИНФОРМАЦИЯ

В досье может быть включена информация о качестве ветеринарного лекарственного препарата, не указанная в предыдущих разделах.

Для лечебных премиксов (продуктов, предназначенных для включения в лечебные корма) должна быть предоставлена ​​информация о нормах включения, инструкциях по включению, однородности корма, совместимости/подходящих кормах, стабильности корма и предполагаемом сроке хранения корма. Также должна быть представлена ​​спецификация на лечебные корма, изготовленные с использованием этих премиксов в соответствии с рекомендуемыми инструкциями по применению.

ЧАСТЬ 3:   ТЕСТЫ НА БЕЗОПАСНОСТЬ И ОСТАТКИ

Сведения и документы, которые должны сопровождать заявку на получение регистрационного удостоверения в соответствии со вторым и четвертым абзацами статьи 12(3)(j), должны быть представлены в соответствии с требованиями, изложенными ниже.

А.   Испытания безопасности

ГЛАВА I: ПРОВЕДЕНИЕ ИСПЫТАНИЙ

В документации по безопасности должно быть указано:

(а)

потенциальная токсичность ветеринарного лекарственного средства и любые опасные или нежелательные эффекты, которые могут возникнуть при предлагаемых условиях применения на животных; их следует оценивать в зависимости от тяжести соответствующего патологического состояния;

(б)

потенциальное вредное воздействие на человека остатков ветеринарного лекарственного средства или вещества в пищевых продуктах, полученных от обработанных животных, и какие трудности эти остатки могут создать при промышленной переработке пищевых продуктов;

(с)

потенциальные риски, которые могут возникнуть в результате воздействия ветеринарного лекарственного препарата на человека, например, во время его введения животному;

(г)

потенциальные риски для окружающей среды, возникающие в результате использования ветеринарного лекарственного препарата.

Все результаты должны быть надежными и действительными в целом. При необходимости при разработке экспериментальных методов и оценке результатов должны использоваться математические и статистические процедуры. Дополнительно должна быть предоставлена ​​информация о терапевтическом потенциале продукта и об опасностях, связанных с его использованием.

В некоторых случаях может потребоваться тестирование метаболитов исходного соединения, если они представляют собой вызывающие беспокойство остатки.

Вспомогательное вещество, впервые используемое в фармацевтической сфере, следует рассматривать как действующее вещество.

1.   Точная идентификация продукта и его активного вещества(й).

—

международное непатентованное наименование (МНН),

—

Название Международного союза теоретической и прикладной химии (IUPAC),

—

Номер химической реферативной службы (CAS),

—

терапевтическая, фармакологическая и химическая классификация,

—

синонимы и сокращения,

—

структурная формула,

—

молекулярная формула,

—

молекулярная масса,

—

степень загрязненности,

—

качественный и количественный состав примесей,

—

описание физических свойств,

—

температура плавления,

—

точка кипения,

—

давление газа,

—

растворимость в воде и органических растворителях, г/л, с указанием температуры,

—

плотность,

—

спектры преломления, вращения и т.д.,

—

формулировка продукта.

2.   Фармакология

Фармакологические исследования имеют фундаментальное значение для выяснения механизмов, посредством которых ветеринарный лекарственный препарат оказывает свое терапевтическое действие, поэтому фармакологические исследования, проводимые на экспериментальных и целевых видах животных, должны быть включены в Часть 4.

Однако фармакологические исследования также могут помочь в понимании токсикологических явлений. Кроме того, если ветеринарный лекарственный препарат оказывает фармакологическое действие при отсутствии токсического ответа или в дозах, меньших, чем те, которые необходимы для проявления токсичности, эти фармакологические эффекты должны быть приняты во внимание при оценке безопасности ветеринарного лекарственного средства.

Поэтому документации по безопасности всегда должны предшествовать подробные сведения о фармакологических исследованиях, проведенных на лабораторных животных, и вся соответствующая информация, полученная в ходе клинических исследований на целевом животном.

2.1. Фармакодинамика

Информация о механизме действия активного вещества(ов) должна быть предоставлена ​​вместе с информацией о первичных и вторичных фармакодинамических эффектах, чтобы помочь понять любые побочные эффекты в исследованиях на животных.

2.2. Фармакокинетика

Должны быть предоставлены данные о судьбе действующего вещества и его метаболитов у видов, использованных в токсикологических исследованиях, включая абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение (ADME). Данные должны быть связаны с результатами фармакологических и токсикологических исследований по дозе/эффекту для определения адекватного воздействия. Сравнение с фармакокинетическими данными, полученными в исследованиях на целевых видах, часть 4, глава I, раздел А.2, должно быть включено в часть 4 с целью определения значимости результатов, полученных в токсикологических исследованиях на предмет токсичности для целевые виды.

3.   Токсикология

Документация по токсикологии должна соответствовать опубликованному Агентством руководству по общему подходу к испытаниям и руководству по конкретным исследованиям. Это руководство включает в себя:

1.

базовые испытания, необходимые для всех новых ветеринарных лекарственных средств, предназначенных для использования у сельскохозяйственных животных, с целью оценки безопасности любых остатков, присутствующих в пищевых продуктах, предназначенных для потребления человеком;

2.

дополнительные тесты, которые могут потребоваться в зависимости от конкретных токсикологических проблем, например, связанных со структурой, классом и механизмом действия активного вещества(й);

3.

специальные тесты, которые могут помочь в интерпретации данных, полученных в ходе основных или дополнительных тестов.

Исследования должны проводиться с активным веществом(ами), а не с составом продукта. Если требуются исследования разработанного продукта, это указано в тексте ниже.

3.1. Токсичность при однократном приеме

Исследования токсичности при однократном введении можно использовать для прогнозирования:

—

возможные последствия острой передозировки у целевых видов,

—

возможные последствия случайного введения человеку,

—

дозы, которые можно с пользой использовать в исследованиях повторных доз.

Исследования токсичности при однократном приеме должны выявить острые токсические эффекты вещества и продолжительность их возникновения и ремиссии.

Исследования, которые необходимо провести, должны выбираться с целью предоставления информации о безопасности пользователей, например: Если ожидается существенное воздействие при вдыхании или кожном контакте с пользователем ветеринарного лекарственного препарата, необходимо изучить пути воздействия.

3.2. Токсичность при повторной дозе

Тесты на токсичность при повторных дозах предназначены для выявления любых физиологических и/или патологических изменений, вызванных повторным введением исследуемого действующего вещества или комбинации действующих веществ, и для определения того, как эти изменения связаны с дозировкой.

В случае фармакологически активных веществ или ветеринарных лекарственных препаратов, предназначенных исключительно для использования у животных, не предназначенных для производства пищевых продуктов, обычно достаточно исследования токсичности при повторной дозе на одном виде экспериментальных животных. Это исследование может быть заменено исследованием, проводимым на целевом животном. Частоту и путь введения, а также продолжительность исследования выбирают с учетом предполагаемых условий клинического применения. Исследователь должен обосновать масштаб и продолжительность исследований, а также выбранные дозировки.

В случае веществ или ветеринарных лекарственных средств, предназначенных для использования у сельскохозяйственных животных, испытания на токсичность с повторной дозой (90 дней) должны проводиться на грызунах и видах, не являющихся грызунами, с целью идентификации органов-мишеней и токсикологических конечных точек, а также выявления соответствующие виды и уровни доз, которые будут использоваться при испытаниях на хроническую токсичность, если это необходимо.

Исследователь должен обосновать выбор вида с учетом имеющихся знаний о метаболизме продукта у животных и человека. Испытуемое вещество вводится перорально. Исследователь должен четко изложить и обосновать метод и частоту введения, а также продолжительность испытаний.

Максимальную дозу обычно следует выбирать таким образом, чтобы выявить вредные последствия. Самый низкий уровень дозы не должен вызывать каких-либо признаков токсичности.

Оценка токсического воздействия должна основываться на наблюдении за поведением, ростом, гематологическими и физиологическими тестами, особенно теми, которые касаются органов выделения, а также на отчетах о вскрытиях и сопутствующих гистологических данных. Выбор и диапазон каждой группы тестов зависят от вида используемых животных и состояния научных знаний на тот момент.

В случае новых комбинаций известных веществ, которые исследовались в соответствии с положениями настоящей Директивы, испытания с повторной дозой могут быть соответствующим образом модифицированы исследователем, за исключением случаев, когда испытания на токсичность продемонстрировали потенцирование или новые токсические эффекты. представить причины таких изменений.

3.3. Толерантность целевых видов

Должно быть предоставлено краткое описание любых признаков непереносимости, которые наблюдались в ходе исследований, проводимых, обычно с окончательным составом, у целевых видов в соответствии с требованиями Части 4, Главы I, Раздела B. Соответствующие исследования, дозировки при которых возникла непереносимость, и должны быть идентифицированы соответствующие виды и породы. Также должна быть предоставлена ​​подробная информация о любых неожиданных физиологических изменениях. Полные отчеты об этих исследованиях должны быть включены в Часть 4.

3.4. Репродуктивная токсичность, включая токсичность для развития

3.4.1. Исследование влияния на репродукцию

Целью данного исследования является выявление возможных нарушений репродуктивной функции самцов или самок или вредного воздействия на потомство в результате применения исследуемых ветеринарных лекарственных препаратов или веществ.

В случае фармакологически активных веществ или ветеринарных лекарственных средств, предназначенных для применения у сельскохозяйственных животных, исследование влияния на репродукцию проводится в форме исследования репродукции нескольких поколений, предназначенного для выявления любого влияния на репродукцию млекопитающих. К ним относятся влияние на мужскую и женскую фертильность, спаривание, зачатие, имплантацию, способность поддерживать беременность до срока, роды, лактацию, выживаемость, рост и развитие потомства от рождения до отъема, половую зрелость и последующую репродуктивную функцию потомства. как взрослые. Следует использовать как минимум три уровня дозы. Максимальную дозу следует выбирать так, чтобы выявить вредные последствия. Самый низкий уровень дозы не должен вызывать каких-либо признаков токсичности.

3.4.2. Исследование токсичности развития

В случае фармакологически активных веществ или ветеринарных лекарственных средств, предназначенных для применения у сельскохозяйственных животных, необходимо провести испытания на токсичность для развития. Эти тесты должны быть разработаны для выявления любых неблагоприятных воздействий на беременную женщину и развитие эмбриона и плода, возникающих в результате воздействия на женщину с момента имплантации и беременности до дня, предшествующего предполагаемому рождению. Такие побочные эффекты включают повышенную токсичность по сравнению с таковой, наблюдаемой у небеременных женщин, гибель эмбриона и плода, нарушение роста плода и структурные изменения плода. Требуется проведение теста на токсичность для развития на крысах. В зависимости от результатов, возможно, придется провести исследование второго вида в соответствии с установленными рекомендациями.

В случае фармакологически активных веществ или ветеринарных лекарственных препаратов, не предназначенных для использования у сельскохозяйственных животных, исследование токсичности для развития должно проводиться по крайней мере у одного вида, который может быть целевым видом, если продукт предназначен для использования у самок. животные, которые могут быть использованы для разведения. Однако если использование ветеринарного лекарственного препарата может привести к значительному воздействию на пользователей, необходимо провести стандартные исследования токсичности для развития.

3.5. Генотоксичность

Для выявления изменений, которые вещество может вызвать в генетическом материале клеток, проводятся испытания на генотоксический потенциал. Любое вещество, впервые предназначенное для включения в ветеринарный лекарственный препарат, должно пройти оценку на генотоксические свойства.

Для активного вещества (веществ) обычно проводится стандартная серия тестов на генотоксичность in vitro и in vivo в соответствии с установленными рекомендациями. В некоторых случаях может также потребоваться тестирование одного или нескольких метаболитов, которые присутствуют в пищевых продуктах в виде остатков.

3.6. Канцерогенность

Решение о необходимости проведения испытаний на канцерогенность должно принимать во внимание результаты испытаний на генотоксичность, взаимосвязь структура-активность и результаты испытаний на системную токсичность, которые могут иметь отношение к неопластическим поражениям в долгосрочных исследованиях.

Должна учитываться любая известная видовая специфичность механизма токсичности, а также любые различия в метаболизме между исследуемыми видами, целевыми видами животных и человеком.

Если необходимо тестирование канцерогенности, обычно требуется двухлетнее исследование на крысах и 18-месячное исследование на мышах. При соответствующем научном обосновании исследования канцерогенности могут проводиться на одном виде грызунов, предпочтительно на крысах.

3.7. Исключения

Если ветеринарный лекарственный препарат предназначен для местного применения, необходимо исследовать системную абсорбцию у целевых видов животных. Если доказано, что системная абсорбция незначительна, тесты на токсичность при повторных дозах, тесты на репродуктивную токсичность и тесты на канцерогенность могут быть опущены, за исключением случаев, когда:

—

при предусмотренных условиях применения следует ожидать перорального приема ветеринарного лекарственного препарата животным, или

—

при предусмотренных условиях применения следует ожидать воздействия на пользователя ветеринарного лекарственного препарата иными путями, чем кожный, или

—

активное вещество или метаболиты могут попадать в пищевые продукты, полученные от пролеченного животного.

4.   Другие требования

4.1. Специальные исследования

Для определенных групп веществ или если эффекты, наблюдаемые в ходе исследований с повторными дозами на животных, включают изменения, свидетельствующие, например, о иммунотоксичность, нейротоксичность или эндокринная дисфункция, необходимы дальнейшие исследования, например. исследования сенсибилизации или тесты на отсроченную нейротоксичность. В зависимости от природы продукта может потребоваться проведение дополнительных исследований для оценки основного механизма токсического действия или потенциала раздражения. Такие исследования обычно проводятся с окончательным составом.

Состояние научных знаний и установленные руководства должны учитываться при планировании таких исследований и оценке их результатов.

4.2. Микробиологические свойства остатков

4.2.1. Потенциальное воздействие на кишечную флору человека

Потенциальный микробиологический риск, представляемый остатками антимикробных соединений для кишечной флоры человека, должен быть исследован в соответствии с установленными рекомендациями.

4.2.2. Потенциальное воздействие на микроорганизмы, используемые в промышленной переработке пищевых продуктов.

В отдельных случаях может возникнуть необходимость проведения испытаний для определения того, могут ли микробиологически активные остатки мешать технологическим процессам промышленной переработки пищевых продуктов.

4.3. Наблюдения на людях

Должна быть предоставлена ​​информация о том, используются ли фармакологически активные вещества ветеринарного лекарственного средства в качестве лекарственных средств при терапии человека; если это так, то необходимо составить совокупность всех наблюдаемых эффектов (включая побочные реакции) у людей и их причин в той степени, в которой они могут иметь значение для оценки безопасности ветеринарного лекарственного препарата, при необходимости включая результаты опубликованных исследований; Если компоненты ветеринарных лекарственных средств сами по себе не используются или больше не используются в качестве лекарственных средств при лечении человека, должны быть указаны причины.

4.4. Развитие сопротивления

В случае ветеринарных лекарственных средств необходимы данные о потенциальном появлении резистентных бактерий, важных для здоровья человека. В связи с этим особенно важен механизм развития такой резистентности. При необходимости должны быть предложены меры по ограничению развития резистентности в результате предполагаемого применения ветеринарного лекарственного препарата.

Резистентность, имеющая значение для клинического применения продукта, должна рассматриваться в соответствии с Частью 4. При необходимости следует делать перекрестные ссылки на данные, изложенные в Части 4.

5.   Безопасность пользователя

Этот раздел должен включать обсуждение эффектов, обнаруженных в предыдущих разделах, и соотносить их с типом и степенью воздействия продукта на человека с целью формулирования соответствующих предупреждений для пользователей и других мер по управлению рисками.

6.   Оценка экологического риска

6.1. Оценка экологического риска ветеринарных лекарственных средств, не содержащих или состоящих из генетически модифицированных организмов

Оценка экологического риска проводится для оценки потенциального вредного воздействия, которое может оказать применение ветеринарного лекарственного препарата на окружающую среду, и выявления риска такого воздействия. Оценка также должна определить любые меры предосторожности, которые могут быть необходимы для снижения такого риска.

Эта оценка обычно проводится в два этапа. Всегда должен выполняться первый этап оценки. Подробности оценки должны быть предоставлены в соответствии с принятыми рекомендациями. В нем должно быть указано потенциальное воздействие продукции на окружающую среду и уровень риска, связанного с любым таким воздействием, принимая во внимание, в частности, следующие моменты:

—

целевой вид животных и предлагаемая схема использования,

—

метод применения, в частности, вероятная степень попадания продукта непосредственно в экологические системы,

—

возможное выделение продукта, его активных веществ или соответствующих метаболитов в окружающую среду обработанными животными; сохранение таких выделений,

—

утилизация неиспользованных ветеринарных лекарственных средств или других отходов.

На втором этапе должно быть проведено дальнейшее конкретное исследование судьбы и воздействия продукта на конкретные экосистемы в соответствии с установленными рекомендациями. Степень воздействия продукта на окружающую среду и имеющуюся информацию о физических/химических, фармакологических и/или токсикологических свойствах соответствующего вещества(й), включая метаболиты в случае выявленного риска, которая была получена в ходе проведение других испытаний и испытаний, требуемых настоящей Директивой, должно быть принято во внимание.

6.2. Оценка экологического риска для ветеринарных лекарственных средств, содержащих или состоящих из генетически модифицированных организмов

В случае ветеринарного лекарственного препарата, содержащего или состоящего из генетически модифицированных организмов, заявка также должна сопровождаться документами, требуемыми в соответствии со Статьей 2 и Частью C Директивы 2001/18/EC.

ГЛАВА II:   ПРЕДСТАВЛЕНИЕ СВЕДЕНИЙ И ДОКУМЕНТОВ

В досье испытаний на безопасность должны быть включены:

—

индекс всех исследований, включенных в досье,

—

заявление, подтверждающее, что включены все данные, известные заявителю на момент подачи, как благоприятные, так и неблагоприятные,

—

оправдание отсутствия любого типа исследования,

—

объяснение включения альтернативного типа исследования,

—

обсуждение вклада, который любое исследование, предшествовавшее исследованиям, проведенным в соответствии с надлежащей лабораторной практикой (GLP) в соответствии с Директивой 2004/10/EC, может внести в общую оценку риска.

Каждый отчет об исследовании должен включать:

—

копия плана исследования (протокола),

—

заявление о соответствии надлежащей лабораторной практике, где это применимо,

—

описание используемых методов, аппаратов и материалов,

—

описание и обоснование тест-системы,

—

описание полученных результатов достаточно подробно, чтобы можно было критически оценить результаты независимо от их интерпретации автором,

—

статистический анализ результатов, где это необходимо,

—

обсуждение результатов с комментариями по наблюдаемым и ненаблюдаемым уровням воздействия, а также по любым необычным результатам,

—

подробное описание и подробное обсуждение результатов изучения профиля безопасности действующего вещества и его значимости для оценки потенциальных рисков, представляемых остатками для человека.

B.   Тест на остаток

ГЛАВА I: ПРОВЕДЕНИЕ ИСПЫТАНИЙ

1. Введение

Для целей настоящего Приложения применяются определения Регламента Совета (ЕЕС) № 2377/90 (13).

Цель изучения истощения остатков съедобных тканей или яиц, молока и меда, полученных от обработанных животных, состоит в том, чтобы определить, при каких условиях и в какой степени остатки могут сохраняться в пищевых продуктах, полученных от этих животных. Кроме того, исследования позволят определить период отмены.

В случае ветеринарных лекарственных средств, предназначенных для использования у сельскохозяйственных животных, в документации по остаткам должно быть указано:

1.

в какой степени и как долго остатки ветеринарного лекарственного средства или его метаболитов сохраняются в съедобных тканях пролеченного животного или в молоке, яйцах и/или меде, полученных из них;

2.

что для предотвращения любого риска для здоровья потребителя пищевых продуктов от обработанных животных или трудностей при промышленной переработке пищевых продуктов можно установить реалистичные периоды отмены, которые можно соблюдать в практических условиях ведения сельского хозяйства;

3.

что аналитический метод(ы), использованный(ые) в исследовании истощения остатков, достаточно проверен, чтобы обеспечить необходимую уверенность в том, что представленные данные по остаткам подходят в качестве основы для периода вывода.

2.   Метаболизм и кинетика остатков

2.1. Фармакокинетика (абсорбция, распределение, метаболизм, выведение)

Краткое изложение фармакокинетических данных должно быть представлено с перекрестными ссылками на фармакокинетические исследования на целевых видах, представленные в Части 4. Полный отчет об исследовании не требуется.

Целью фармакокинетических исследований остатков ветеринарных лекарственных средств является оценка всасывания, распределения, метаболизма и выведения препарата у целевых видов.

Конечный продукт или препарат, который имеет характеристики биодоступности, сравнимые с конечным продуктом, должен вводиться целевому виду животных в максимальной рекомендуемой дозе.

Что касается способа применения, степень всасывания ветеринарного лекарственного средства должна быть полностью описана. Если будет доказано, что системная абсорбция продуктов для местного применения незначительна, дальнейшие исследования остатков не потребуются.

Должно быть описано распространение ветеринарного лекарственного препарата у целевого животного; следует учитывать возможность связывания с белками плазмы или попадания в молоко или яйца, а также накопления липофильных соединений.

Должны быть описаны пути выведения продукта из организма целевого животного. Основные метаболиты должны быть идентифицированы и охарактеризованы.

2.2. Истощение остатков

Целью этих исследований, в которых измеряется скорость истощения остатков препарата у целевого животного после последнего введения лекарственного препарата, является определение периодов отмены.

После того, как подопытное животное получило последнюю дозу ветеринарного лекарственного средства достаточное количество раз, количество присутствующих остатков должно быть определено валидированными аналитическими методами; должны быть указаны технические процедуры, а также надежность и чувствительность используемых методов.

3.   Метод анализа остатка

Аналитический метод(ы), использованный(ые) в исследовании (исследованиях) истощения остатков, и его (их) валидация должны быть подробно описаны.

Должны быть описаны следующие характеристики:

—

специфичность,

—

точность,

—

точность,

—

предел обнаружения,

—

предел количественного определения,

—

практичность и применимость в нормальных лабораторных условиях,

—

восприимчивость к помехам,

—

стабильность образующихся остатков.

Пригодность предлагаемого аналитического метода оценивается с учетом состояния научно-технических знаний на момент подачи заявки.

Аналитический метод должен быть представлен в формате, согласованном на международном уровне.

ГЛАВА II:   ПРЕДСТАВЛЕНИЕ СВЕДЕНИЙ И ДОКУМЕНТОВ

1.   Идентификация продукта

Должна быть предоставлена ​​идентификация ветеринарного лекарственного препарата(ов), использованного(ых) в исследовании, включая:

—

состав,

—

результаты физических и химических испытаний (активность и чистота) для соответствующей партии(й),

—

идентификация партии,

—

отношение к конечному продукту,

—

удельная активность и радиочистота меченых веществ,

—

положение меченых атомов в молекуле.

Досье испытаний на остатки должно включать:

—

индекс всех исследований, включенных в досье,

—

заявление, подтверждающее, что включены все данные, известные заявителю на момент подачи, как благоприятные, так и неблагоприятные,

—

оправдание отсутствия любого типа исследования,

—

объяснение включения альтернативного типа исследования,

—

обсуждение вклада, который любое исследование, предшествующее GLP, может внести в общую оценку риска,

—

предложение о периоде вывода средств.

Каждый отчет об исследовании должен включать:

—

копия плана исследования (протокола),

—

заявление о соответствии надлежащей лабораторной практике, где это применимо,

—

описание используемых методов, аппаратов и материалов,

—

описание полученных результатов достаточно подробно, чтобы можно было критически оценить результаты независимо от их интерпретации автором,

—

статистический анализ результатов, где это необходимо,

—

обсуждение результатов,

—

объективное обсуждение полученных результатов и предложения относительно сроков отмены, необходимых для обеспечения того, чтобы в пищевых продуктах, полученных от обработанных животных, не присутствовали остатки, которые могут представлять опасность для потребителей.

ЧАСТЬ 4:   ДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Сведения и документы, которые должны сопровождать заявки на получение регистрационных удостоверений в соответствии с третьим абзацем статьи 12(3)(j), должны быть представлены в соответствии с приведенными ниже требованиями.

ГЛАВА I:   ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ТРЕБОВАНИЯ

Доклинические исследования необходимы для установления фармакологической активности и переносимости продукта.

А.   Фармакология

А.1. Фармакодинамика

Должны быть охарактеризованы фармакодинамические эффекты активного(ых) вещества(ов), включенного(ых) в ветеринарный лекарственный препарат.

Во-первых, должны быть адекватно описаны механизм действия и фармакологические эффекты, на которых основано рекомендуемое применение на практике. Результаты должны быть выражены в количественном выражении (с использованием, например, кривых «доза-эффект», кривых «время-эффект» и т. д.) и, по возможности, в сравнении с веществом, активность которого хорошо известна. Если для активного вещества заявлена ​​более высокая эффективность, разница должна быть продемонстрирована и статистически значима.

Во-вторых, должна быть предоставлена ​​общая фармакологическая оценка действующего вещества с особым упором на возможность побочных фармакологических эффектов. В общем, необходимо исследовать влияние на основные функции организма.

Любое влияние других характеристик продуктов (таких как способ введения или состав) на фармакологическую активность активного вещества должно быть исследовано.

Исследования должны быть усилены, если рекомендуемая доза приближается к дозе, которая может вызвать побочные реакции.

Методики эксперимента, если они не являются стандартными, должны быть описаны настолько подробно, чтобы их можно было воспроизвести, а исследователь должен доказать их достоверность. Результаты экспериментов должны быть четко изложены и для определенных типов испытаний указана их статистическая значимость.

Если не указаны веские причины противного, любое количественное изменение ответов, возникающее в результате повторного введения вещества, также должно быть исследовано.

Фиксированные комбинации могут быть назначены либо по фармакологическим показаниям, либо по клиническим показаниям. В первом случае фармакодинамические и/или фармакокинетические исследования должны продемонстрировать те взаимодействия, которые могут сделать саму комбинацию ценной для клинического применения. Во втором случае, когда научное обоснование комбинации лекарственных средств ищется посредством клинических экспериментов, исследование должно определить, могут ли ожидаемые эффекты от комбинации быть продемонстрированы на животных, и, по крайней мере, должна быть проверена значимость любых побочных реакций. Если в комбинацию входит новое действующее вещество, последнее должно быть предварительно тщательно изучено.

А.2. Развитие сопротивления

Там, где это уместно, для ветеринарных лекарственных средств необходимы данные о потенциальном появлении резистентных организмов, имеющих клиническое значение. В связи с этим особенно важен механизм развития такой резистентности. Меры по ограничению развития резистентности в результате предполагаемого применения ветеринарного лекарственного препарата должны быть предложены заявителем.

Там, где это уместно, должны быть сделаны перекрестные ссылки на данные, изложенные в Части 3.

А.3. Фармакокинетика

Основные фармакокинетические данные о новом активном веществе необходимы в контексте оценки клинической безопасности и эффективности ветеринарного лекарственного препарата.

Задачи фармакокинетических исследований на целевых видах животных можно разделить на три основных направления:

(я)

описательная фармакокинетика, приводящая к определению основных параметров.;

(ii)

использование этих параметров для исследования взаимосвязи между режимом дозирования, концентрацией в плазме и тканях с течением времени и фармакологическими, терапевтическими или токсическими эффектами;

(iii)

при необходимости сравнить кинетику между различными целевыми видами и изучить возможные видовые различия, влияющие на безопасность целевых животных и эффективность ветеринарного лекарственного препарата.

На целевых видах животных фармакокинетические исследования, как правило, необходимы в качестве дополнения к фармакодинамическим исследованиям для обоснования установления эффективных режимов дозирования (пути и место введения, доза, интервал дозирования, количество введений и т. д.). Для установления режима дозирования в соответствии с определенными популяционными переменными могут потребоваться дополнительные фармакокинетические исследования.

Если фармакокинетические исследования были представлены в соответствии с Частью 3, можно сделать перекрестную ссылку на такие исследования.

В случае новых комбинаций известных веществ, которые исследовались в соответствии с положениями настоящей Директивы, фармакокинетические исследования фиксированной комбинации не требуются, если можно обосновать, что введение активных веществ в виде фиксированной комбинации не меняет их фармакокинетические свойства.

Для установления биоэквивалентности необходимо провести соответствующие исследования биодоступности:

—

при сравнении измененного ветеринарного лекарственного препарата с существующим,

—

при необходимости для сравнения нового метода или пути введения с установленным.

B.   Толерантность целевых видов животных

Местную и системную переносимость ветеринарного лекарственного препарата необходимо исследовать у целевых видов животных. Цель этих исследований — охарактеризовать признаки непереносимости и установить адекватный уровень безопасности при использовании рекомендованного пути введения. Этого можно достичь за счет увеличения терапевтической дозы и/или продолжительности лечения. Отчет об исследованиях должен содержать подробную информацию обо всех ожидаемых фармакологических эффектах и ​​всех побочных реакциях.

ГЛАВА II:   КЛИНИЧЕСКИЕ ТРЕБОВАНИЯ

1.   Общие принципы

Цель клинических исследований – продемонстрировать или обосновать действие ветеринарного лекарственного препарата после его применения в предлагаемом режиме дозирования по предлагаемому пути введения и уточнить его показания и противопоказания в зависимости от вида, возраста, породы и пола, его инструкции по применению, а также возможные побочные реакции.

Экспериментальные данные должны быть подтверждены данными, полученными в нормальных полевых условиях.

Если не обосновано, клинические исследования проводятся на контрольных животных (контролируемые клинические исследования). Полученные результаты эффективности следует сравнивать с результатами, полученными у целевых видов животных, которые получали ветеринарный лекарственный препарат, разрешенный в Сообществе по тем же показаниям для применения у того же целевого вида животных, или плацебо, или не получали никакого лечения. Все полученные результаты, как положительные, так и отрицательные, должны быть зарегистрированы.

Установленные статистические принципы должны использоваться при разработке протоколов, анализе и оценке клинических исследований, если это не обосновано.

В случае ветеринарного лекарственного препарата, предназначенного главным образом для использования в качестве усилителя эффективности, особое внимание должно быть уделено:

1.

урожайность продуктов животноводства,

2.

качество продукции животноводства (органолептические, пищевые, гигиенические и технологические качества),

3.

эффективность питания и рост целевых видов животных,

4.

общее состояние здоровья целевых видов животных.

2.   Проведение клинических исследований.

Все ветеринарные клинические исследования должны проводиться в соответствии с подробным протоколом испытаний.

Клинические полевые испытания должны проводиться в соответствии с установленными принципами надлежащей клинической практики, если не обосновано иное.

Перед началом любого полевого испытания должно быть получено и документально подтверждено информированное согласие владельца животных, которые будут использоваться в испытании. В частности, владелец животного должен быть проинформирован в письменной форме о последствиях участия в исследовании для последующей утилизации пролеченных животных или изъятия пищевых продуктов у пролеченных животных. Копия этого уведомления, подписанная и датированная владельцем животного, должна быть включена в документацию исследования.

Если полевые испытания не проводятся по слепому дизайну, положения статей 55, 56 и 57 применяются по аналогии к маркировке составов, предназначенных для использования в полевых ветеринарных испытаниях. Во всех случаях слова «только для использования в полевых ветеринарных испытаниях» должны быть заметными и несмываемыми на этикетке.

ГЛАВА III:   СВЕДЕНИЯ И ДОКУМЕНТЫ

Досье об эффективности должно включать всю доклиническую и клиническую документацию и/или результаты исследований, как благоприятных, так и неблагоприятных для ветеринарных лекарственных средств, чтобы обеспечить объективную общую оценку баланса риска/пользы препарата.

1.   Результаты доклинических исследований.

По возможности должны быть приведены подробные сведения о результатах:

(а)

тесты, демонстрирующие фармакологическое действие;

(б)

тесты, демонстрирующие фармакодинамические механизмы, лежащие в основе терапевтического эффекта;

(с)

тесты, демонстрирующие основной фармакокинетический профиль;

(г)

испытания, демонстрирующие целевую безопасность для животных;

(е)

тесты, исследующие резистентность.

Если в ходе испытаний будут получены неожиданные результаты, их следует подробно описать.

Кроме того, во всех доклинических исследованиях должны быть предоставлены следующие сведения:

(а)

Резюме;

(б)

подробный протокол эксперимента с описанием использованных методов, аппаратуры и материалов, такими подробностями, как вид, возраст, вес, пол, количество, порода или линия животных, идентификация животных, доза, путь и график введения;

(с)

статистический анализ результатов, где это необходимо;

(г)

объективное обсуждение полученных результатов, приводящее к выводам об эффективности и безопасности ветеринарного лекарственного препарата.

Полное или частичное отсутствие каких-либо из этих данных должно быть оправдано.

2.   Результаты клинических исследований.

Все сведения заносятся каждым из следователей на индивидуальных листах учета при индивидуальном обращении и на коллективных учетных листах при коллективном лечении.

Предоставленные сведения должны иметь следующий вид:

(а)

имя, адрес, должность и квалификация ответственного следователя;

(б)

место и дата лечения; имя и адрес владельца животных;

(с)

Подробности протокола клинического исследования с описанием использованных методов, включая методы рандомизации и слепого метода, такие подробности, как путь введения, график введения, доза, идентификация исследуемых животных, виды, породы или штаммы, возраст, вес , пол, физиологический статус;

(г)

метод содержания и кормления животных с указанием состава корма, а также характера и количества кормовых добавок;

(е)

анамнез (как можно более полный), включая возникновение и течение интеркуррентных заболеваний;

(е)

диагноз и средства, используемые для его постановки;

(г)

клинические признаки, если это возможно по общепринятым критериям;

(час)

точная идентификация состава ветеринарного лекарственного препарата, использованного в клиническом исследовании, а также результатов физических и химических испытаний соответствующей серии(й);

(я)

дозировка ветеринарного лекарственного средства, способ, способ и частота введения, а также меры предосторожности, если таковые имеются, принимаемые во время введения (продолжительность инъекции и т.п.);

(к)

продолжительность лечения и период последующего наблюдения;

(к)

все подробности, касающиеся других ветеринарных лекарственных средств, которые вводились в период исследования до или одновременно с исследуемым препаратом, и, в последнем случае, подробности любых наблюдаемых взаимодействий;

(л)

все результаты клинических исследований, полностью описывающие результаты на основе критериев эффективности и конечных точек, указанных в протоколе клинических исследований, и включая результаты статистических анализов, если применимо;

(м)

все подробности любого непреднамеренного события, независимо от того, вредного оно или нет, и любых мер, принятых в связи с этим; по возможности должна быть исследована причинно-следственная связь;

(н)

влияние на продуктивность животных, если применимо;

(о)

влияние на качество пищевых продуктов, полученных от обработанных животных, особенно в случае ветеринарных лекарственных средств, предназначенных для использования в качестве усилителей продуктивности;

(п)

заключение о безопасности и эффективности в каждом отдельном случае или обобщенное с точки зрения частоты или других соответствующих переменных, когда речь идет о конкретном массовом лечении.

Отсутствие одного или нескольких пунктов от (а) до (р) должно быть оправдано.

Владелец регистрационного удостоверения должен принять все необходимые меры для обеспечения хранения оригиналов документов, которые легли в основу предоставленных данных, в течение как минимум пяти лет после прекращения регистрации ветеринарного лекарственного препарата.

В отношении каждого клинического исследования клинические наблюдения суммируются в виде краткого описания исследований и их результатов с указанием, в частности:

(а)

количество контрольных и подопытных животных, получавших индивидуальное или коллективное лечение, с разбивкой по видам, породам или линиям, возрасту и полу;

(б)

количество животных, досрочно выведенных из испытаний, и причины такого вывода;

(с)

в случае контрольных животных, есть ли у них:

—

не получал лечения или

—

получил плацебо или

—

получил другой ветеринарный лекарственный препарат, разрешенный в Сообществе по тому же показанию для применения у того же целевого вида животных, или

—

получили то же самое исследуемое действующее вещество в другой лекарственной форме или другим путем;

(г)

частота наблюдаемых побочных реакций;

(е)

наблюдения относительно влияния на продуктивность животных, если это необходимо;

(е)

сведения об подопытных животных, которые могут подвергаться повышенному риску из-за своего возраста, способа выращивания или кормления или цели, для которой они предназначены, или животных, физиологическое или патологическое состояние которых требует особого внимания;

(г)

статистическая оценка результатов.

Наконец, исследователь должен сделать общие выводы об эффективности и безопасности ветеринарного лекарственного средства в предлагаемых условиях применения и, в частности, любую информацию, касающуюся показаний и противопоказаний, дозировки и средней продолжительности лечения, а также, где это уместно, любых наблюдаемых взаимодействий. с другими ветеринарными лекарственными средствами или кормовыми добавками, а также любые особые меры предосторожности, которые необходимо соблюдать во время лечения, и клинические симптомы передозировки, если они наблюдаются.

В случае фиксированных комбинированных препаратов исследователь также должен сделать выводы относительно безопасности и эффективности продукта по сравнению с раздельным введением задействованных активных веществ.

РАЗДЕЛ II

ТРЕБОВАНИЯ К ИММУНОЛОГИЧЕСКИМ ВЕТЕРИНАРНЫМ ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ

Без ущерба для конкретных требований, установленных законодательством Сообщества для контроля и искоренения конкретных инфекционных болезней животных, следующие требования должны применяться к иммунологическим ветеринарным лекарственным средствам, за исключением случаев, когда продукты предназначены для использования у некоторых видов или со специфическими показаниями, как определено в Раздел III и в соответствующих руководствах.

ЧАСТЬ 1:   КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ДОСЬЕ

А.   АДМИНИСТРАТИВНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Иммунологический ветеринарный лекарственный препарат, являющийся предметом заявки, должен быть идентифицирован по названию и названию активного вещества(й), а также биологической активности, эффективности или титра, фармацевтической формы, пути введения и метода, если применимо. применения и описание окончательного вида продукта, включая упаковку, маркировку и листовку. Разбавители могут быть упакованы вместе с флаконами с вакциной или отдельно.

Информация о разбавителях, необходимых для приготовления конечного препарата вакцины, должна быть включена в досье. Иммунологический ветеринарный лекарственный препарат считается одним продуктом, даже если требуется более одного разбавителя, чтобы можно было приготовить разные препараты конечного продукта, которые могут быть предназначены для введения разными путями или способами введения.

Имя и адрес заявителя должны быть указаны вместе с названием и адресом производителя и площадок, участвующих на различных стадиях производства и контроля (включая производителя готового продукта и производителя(ов) активной субстанции. (s)) и, если применимо, имя и адрес импортера.

Заявитель указывает количество и наименования томов документации, представленной в обоснование заявки, а также указывает, какие образцы, если таковые имеются, также представлены.

К административной информации должны прилагаться копии документа, подтверждающего, что производитель уполномочен производить иммунологические ветеринарные лекарственные препараты, как это определено в Статье 44. Кроме того, должен быть указан список организмов, с которыми обращаются на производственной площадке.

Заявитель должен предоставить список стран, в которых было получено разрешение, а также список стран, в которых заявка была подана или отклонена.

B.   КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ХАРАКТЕРИСТИК ПРОДУКТА, МАРКИРОВКА И УПАКОВКА.

Заявитель должен предложить краткое описание характеристик продукта в соответствии со статьей 14.

Предлагаемый текст маркировки для непосредственной и внешней упаковки должен быть предоставлен в соответствии с Разделом V настоящей Директивы вместе с листком-вкладышем на упаковке, если таковой требуется в соответствии со Статьей 61. Кроме того, заявитель должен предоставить один или несколько образцов или макетов. окончательной презентации(ий) ветеринарного лекарственного препарата как минимум на одном из официальных языков Европейского Союза; макет может быть предоставлен в черно-белом и электронном виде при наличии предварительного согласия компетентного органа.

C.   ДЕТАЛЬНЫЕ И КРИТИЧЕСКИЕ РЕЗЮМЕ

Каждое подробное и критическое резюме, упомянутое во втором подпараграфе статьи 12(3), должно быть подготовлено с учетом состояния научных знаний на момент подачи заявки. Он должен содержать оценку различных тестов и испытаний, составляющих досье регистрационного удостоверения, и должен охватывать все моменты, имеющие отношение к оценке качества, безопасности и эффективности иммунологического ветеринарного лекарственного препарата. В нем должны быть представлены подробные результаты представленных испытаний и испытаний, а также точные библиографические ссылки.

Все важные данные должны быть обобщены в приложении к детальным и критическим сводкам, по возможности в табличной или графической форме. Подробные и критические резюме должны содержать точные перекрестные ссылки на информацию, содержащуюся в основной документации.

Подробные и критические резюме должны быть подписаны и датированы, и к ним должна быть приложена информация об образовании, подготовке и профессиональном опыте автора. Профессиональные отношения автора с заявителем должны быть задекларированы.

ЧАСТЬ 2:   ХИМИЧЕСКАЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ/МИКРОБИОЛОГИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ (КАЧЕСТВО)

Все процедуры испытаний должны соответствовать необходимым критериям анализа и контроля качества исходных материалов и готового продукта и должны быть валидированы. Должны быть предоставлены результаты валидационных исследований. Любая специальная аппаратура и оборудование, которые могут быть использованы, должны быть описаны достаточно подробно и, возможно, сопровождаться схемой. Формулы лабораторных реактивов при необходимости дополняются методом изготовления.

В случае процедур испытаний, включенных в Европейскую Фармакопею или фармакопею государства-члена, это описание может быть заменено подробной ссылкой на соответствующую фармакопею.

Если возможно, следует использовать химические и биологические эталонные материалы Европейской Фармакопеи. Если используются другие эталонные препараты и стандарты, они должны быть идентифицированы и подробно описаны.

А.   КАЧЕСТВЕННЫЕ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ СОСТАВНЫХ КОМПОНЕНТОВ

1.   Качественные характеристики

«Качественные характеристики» всех компонентов иммунологического ветеринарного лекарственного препарата означают обозначение или описание:

—

активное вещество(а),

—

компоненты адъювантов,

—

компонент(ы) вспомогательных веществ, независимо от их природы или используемого количества, включая консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы, красители, ароматизаторы, ароматические вещества, маркеры и т. д.,

—

компоненты фармацевтической формы, вводимые животным.

Эти сведения должны быть дополнены любыми соответствующими данными, касающимися контейнера и, при необходимости, способа его закрытия, а также подробной информацией об устройствах, с помощью которых иммунологический ветеринарный лекарственный препарат будет использоваться или вводиться и которые будут доставляться вместе с лекарственным препаратом. Если изделие не поставляется вместе с иммунологическим ветеринарным лекарственным средством, должна быть предоставлена ​​соответствующая информация об изделии, если это необходимо для оценки препарата.

2.   “Обычная терминология”

«Обычная терминология», которая будет использоваться при описании компонентов иммунологических ветеринарных лекарственных средств, означает, несмотря на применение других положений Статьи 12(3)(c):

—

в отношении веществ, которые фигурируют в Европейской фармакопее или, при отсутствии такового, в фармакопее одного из государств-членов, основное название соответствующей фармакопейной статьи, которое будет обязательным для всех таких веществ, со ссылкой на соответствующую фармакопею,

—

в отношении других веществ - международное непатентованное наименование, рекомендованное Всемирной организацией здравоохранения, которое может сопровождаться другим непатентованным наименованием или, при отсутствии такового, точным научным обозначением; вещества, не имеющие международного непатентованного названия или точного научного обозначения, должны описываться указанием того, как и из чего они были получены, дополненным, при необходимости, любыми другими соответствующими сведениями,

—

в отношении красителей - обозначение кодом «Е», присвоенным им в Директиве 78/25/ЕЕС.

3.   Количественные сведения

Для того чтобы дать «количественные характеристики» действующих веществ иммунологического ветеринарного лекарственного средства, необходимо по возможности указывать количество организмов, содержание конкретного белка, массу, количество международных единиц (МЕ) или единиц. биологической активности на единицу дозировки или по объему, а в отношении адъюванта и компонентов вспомогательных веществ - массы или объема каждого из них, с учетом подробностей, указанных в разделе Б.

Если определена международная единица биологической активности, она должна использоваться.

Единицы биологической активности, для которых не существует опубликованных данных, должны быть выражены таким образом, чтобы обеспечить однозначную информацию об активности ингредиентов, например: с указанием иммунологического эффекта, на котором основан метод определения дозы.

4.   Разработка продукта

Должно быть предоставлено объяснение состава, компонентов и тары, подкрепленное научными данными о разработке продукта. Необходимо указать превышение и его обоснование.

Б.   ОПИСАНИЕ СПОСОБА ИЗГОТОВЛЕНИЯ

Описание метода производства, прилагаемое к заявке на получение регистрационного удостоверения в соответствии со статьей 12(3)(d), должно быть составлено таким образом, чтобы дать адекватное описание характера используемых операций.

Для этой цели описание должно включать как минимум:

—

различные этапы производства (включая производство антигена и процедуры очистки), чтобы можно было оценить воспроизводимость процедуры производства и риски неблагоприятного воздействия на готовые продукты, такие как микробиологическое загрязнение; Должна быть продемонстрирована валидация ключевых этапов производственного процесса, а также должна быть продемонстрирована валидация производственного процесса в целом с предоставлением результатов трех последовательных партий, произведенных с использованием описанного метода,

—

в случае непрерывного производства - полную информацию о мерах предосторожности, принятых для обеспечения однородности и консистенции каждой партии готового продукта,

—

список всех веществ на соответствующих этапах их использования, включая те, которые не могут быть восстановлены в процессе производства,

—

подробности смешивания с количественными данными всех используемых веществ,

—

изложение стадий производства, на которых осуществляется отбор проб для контрольных испытаний в процессе производства.

C.   ПРОИЗВОДСТВО И КОНТРОЛЬ ИСХОДНЫХ МАТЕРИАЛОВ

Для целей настоящего пункта «исходное сырье» означает все компоненты, используемые при производстве иммунологического ветеринарного лекарственного препарата. Питательные среды, состоящие из нескольких компонентов, используемых для получения действующего вещества, рассматриваются как один исходный материал. Тем не менее, качественный и количественный состав любой питательной среды должен быть представлен в той мере, в какой компетентные органы считают, что эта информация имеет отношение к качеству готового продукта и любым рискам, которые могут быть связаны. Если для приготовления этих питательных сред используются материалы животного происхождения, необходимо указать вид животных и используемые ткани.

Досье должно включать спецификации, информацию об испытаниях, которые необходимо провести для контроля качества всех партий исходных материалов, а также результаты серии для всех используемых компонентов и должно быть представлено в соответствии со следующими положениями.

1.   Исходные материалы, перечисленные в фармакопеях.

Монографии Европейской Фармакопеи применимы ко всем указанным в ней исходным материалам.

В отношении других веществ каждое государство-член может требовать соблюдения своей национальной фармакопеи в отношении продуктов, производимых на его территории.

Компоненты, соответствующие требованиям Европейской Фармакопеи или фармакопеи одного из государств-членов, считаются в достаточной степени соответствующими Статье 12(3)(i). В этом случае описание аналитических методов может быть заменено подробной ссылкой на рассматриваемую фармакопею.

Красящие вещества во всех случаях должны удовлетворять требованиям Директивы 78/25/ЕЕС.

Плановые испытания, проводимые для каждой партии исходных материалов, должны соответствовать заявленным в заявке на получение регистрационного удостоверения. Если используются тесты, отличные от упомянутых в фармакопее, необходимо предоставить доказательство того, что исходные материалы соответствуют требованиям качества этой фармакопеи.

В случаях, когда спецификация или другие положения, содержащиеся в статье Европейской фармакопеи или фармакопее государства-члена, могут оказаться недостаточными для обеспечения качества субстанции, компетентные органы могут запросить у заявителя на получение торговой лицензии более подходящие спецификации. О предполагаемой недостаточности необходимо сообщить органам, ответственным за соответствующую фармакопею.

В случаях, когда исходный материал не описан ни в Европейской фармакопее, ни в фармакопее государства-члена, может быть принято соответствие фармакопее третьей страны; в таких случаях заявитель должен представить копию монографии, сопровождаемую, при необходимости, подтверждением процедур испытаний, содержащихся в монографии, и, при необходимости, переводом.

При использовании исходных материалов животного происхождения они должны соответствовать требованиям соответствующих монографий, включая общие монографии и общие главы Европейской Фармакопеи. Проведенные испытания и контроль должны соответствовать исходному материалу.

Заявитель должен предоставить документацию, подтверждающую, что исходное сырье и производство ветеринарного медицинского препарата соответствуют требованиям Инструкции по минимизации риска передачи возбудителей губчатой ​​энцефалопатии животных через человеческие и ветеринарные лекарственные средства, а также требованиям соответствующей статьи Европейской Фармакопеи. Сертификаты соответствия, выданные Европейским директоратом по качеству лекарственных средств и здравоохранения со ссылкой на соответствующую статью Европейской фармакопеи, могут использоваться для подтверждения соответствия.

2.   Исходные материалы, не указанные в фармакопее.

2.1. Исходные материалы биологического происхождения

Описание должно быть оформлено в виде монографии.

Там, где это возможно, производство вакцин должно основываться на системе партий семян и на устоявшихся клеточных семенах. Для производства иммунологических ветеринарных лекарственных средств, состоящих из сывороток, должны быть указаны происхождение, общее состояние здоровья и иммунологический статус животных-производителей и использованы определенные пулы исходного сырья.

Происхождение, включая географический регион, и историю исходных материалов должны быть описаны и задокументированы. Для генно-инженерных исходных материалов эта информация должна включать такие детали, как описание исходных клеток или штаммов, конструкцию вектора экспрессии (название, происхождение, функция репликона, энхансер промотора и другие регуляторные элементы), контроль последовательности Эффективно встроенная ДНК или РНК, олигонуклеотидные последовательности плазмидного вектора в клетках, плазмида, используемая для котрансфекции, добавленные или удаленные гены, биологические свойства конечной конструкции и экспрессируемых генов, число копий и генетическая стабильность.

Семенной материал, включая клеточные семена и сырую сыворотку для производства антисыворотки, должен быть проверен на идентичность и наличие посторонних агентов.

Информация должна быть предоставлена ​​обо всех веществах биологического происхождения, используемых на любом этапе производственного процесса. Информация должна включать:

—

сведения об источнике материалов,

—

подробную информацию о любой применяемой обработке, очистке и инактивации, а также данные о проверке этого процесса и контроле во время производства,

—

подробные сведения о любых испытаниях на загрязнение, проведенных для каждой партии вещества.

Если обнаружено или подозревается присутствие посторонних агентов, соответствующий материал должен быть выброшен или использован в очень исключительных обстоятельствах только тогда, когда дальнейшая обработка продукта обеспечит их устранение и/или инактивацию; Должно быть продемонстрировано устранение и/или инактивация таких посторонних агентов.

При использовании семян клеток должно быть показано, что характеристики клеток остались неизменными до самого высокого уровня пассажа, используемого для производства.

Для живых аттенуированных вакцин необходимо предоставить доказательства стабильности характеристик аттенуации семян.

Должна быть предоставлена ​​документация, подтверждающая, что семенные материалы, клеточные семена, партии сыворотки и другие материалы, происходящие от видов животных, имеющих отношение к передаче ТГЭ, соответствуют Руководству по минимизации риска передачи возбудителей губчатой ​​энцефалопатии животных через человека и ветеринарных органов. лекарственных средств, а также с соответствующей монографией Европейской Фармакопеи. Для подтверждения соответствия могут быть использованы сертификаты соответствия, выданные Европейским директоратом по качеству лекарственных средств и здравоохранения со ссылкой на соответствующую монографию Европейской фармакопеи.

При необходимости должны быть предоставлены образцы биологического исходного материала или реагентов, используемых в процедурах тестирования, чтобы компетентный орган мог организовать проведение проверочных тестов.

2.2. Исходные материалы небиологического происхождения

Описание должно быть дано в виде монографии по следующим рубрикам:

—

наименование исходного материала, отвечающее требованиям пункта 2 раздела А, должно быть дополнено любыми торговыми или научными синонимами,

—

описание исходного материала, изложенное в форме, аналогичной той, которая используется в описательной статье Европейской Фармакопеи,

—

функция исходного материала,

—

методы идентификации,

—

Должны быть указаны любые специальные меры предосторожности, которые могут потребоваться при хранении исходного материала, и, при необходимости, срок его хранения.

D.   КОНТРОЛЬНЫЕ ИСПЫТАНИЯ В ПРОЦЕССЕ ПРОИЗВОДСТВА

1.

В досье должны быть включены сведения о контрольных испытаниях, которые проводятся на промежуточных продуктах с целью проверки соответствия производственного процесса и конечного продукта. 2.

Для инактивированных или детоксицированных вакцин инактивация или детоксикация должна проверяться во время каждого производственного цикла как можно скорее после окончания процесса инактивации или детоксикации и после нейтрализации, если она произошла, но до следующего этапа производства. E.   КОНТРОЛЬНЫЕ ИСПЫТАНИЯ ГОТОВОЙ ПРОДУКЦИИ

Для всех испытаний описание методик анализа готовой продукции должно быть изложено достаточно подробно для оценки качества.

В досье должны быть указаны сведения о контрольных испытаниях готовой продукции. Если существуют соответствующие монографии, если используются процедуры испытаний и пределы, отличные от тех, которые упомянуты в монографиях Европейской Фармакопеи, или, в противном случае, в фармакопее государства-члена, должно быть предоставлено доказательство того, что готовый продукт, если он будет испытан в в соответствии с этими монографиями, отвечать требованиям качества данной фармакопеи к соответствующей фармацевтической форме. В заявке на получение регистрационного удостоверения должны быть указаны те испытания, которые проводятся на репрезентативных образцах каждой партии готовой продукции. Должна быть указана частота испытаний, которые не проводятся для каждой партии. Должны быть указаны пределы выпуска.

Если возможно, следует использовать химические и биологические эталонные материалы Европейской Фармакопеи. Если используются другие эталонные препараты и стандарты, они должны быть идентифицированы и подробно описаны.

1.   Общая характеристика готового изделия

Испытания общих характеристик должны, где это применимо, относиться к контролю средних масс и предельных отклонений, к механическим, физическим или химическим испытаниям, физическим характеристикам, таким как плотность, pH, вязкость и т. д. Для каждой из этих характеристик должны быть указаны спецификации с указанием Соответствующие доверительные пределы устанавливаются заявителем в каждом конкретном случае.

2.   Идентификация активного вещества(й)

При необходимости проводится специальный тест для идентификации.

3.   Титр партии или эффективность

Количественное определение активного вещества должно проводиться в каждой серии, чтобы показать, что каждая серия будет содержать соответствующую активность или титр, чтобы гарантировать ее безопасность и эффективность.

4.   Идентификация и анализ адъювантов

Если доступны процедуры тестирования, количество и природа адъюванта и его компонентов должны быть проверены на готовом продукте.

5.   Идентификация и анализ вспомогательных компонентов.

Насколько это необходимо, вспомогательные вещества должны быть подвергнуты как минимум идентификационным тестам.

Проверка верхнего и нижнего пределов является обязательной в отношении консервантов. Проверка верхнего предела для любых других вспомогательных компонентов, способных вызвать нежелательную реакцию, является обязательной.

6.   Испытания безопасности

Помимо результатов испытаний, представляемых в соответствии с частью 3 настоящего раздела (Испытания безопасности), должны быть представлены сведения об испытаниях партии на безопасность. Эти тесты предпочтительно должны представлять собой исследования передозировки, проводимые по крайней мере на одном из наиболее чувствительных целевых видов и по крайней мере с использованием рекомендованного пути введения, представляющего наибольший риск. От обычного применения испытания на безопасность партии можно отказаться в интересах благополучия животных, если было произведено достаточное количество последовательных производственных партий и установлено, что оно соответствует испытанию.

7.   Испытание на стерильность и чистоту.

Соответствующие испытания для подтверждения отсутствия контаминации посторонними агентами или другими веществами должны проводиться в зависимости от природы иммунологического ветеринарного лекарственного препарата, метода и условий производства. Если для каждой серии обычно проводится меньше испытаний, чем требуется соответствующей Европейской Фармакопеей, то проведенные испытания должны иметь решающее значение для соответствия фармакопее. Должно быть представлено доказательство того, что иммунологический ветеринарный лекарственный препарат будет соответствовать требованиям, если он будет полностью испытан в соответствии с фармакопейной статьей.

8.   Остаточная влажность

Каждая партия лиофилизированного продукта должна быть проверена на остаточную влажность.

9.   Инактивация

Для инактивированных вакцин испытание для подтверждения инактивации должно проводиться на продукте в конечном контейнере, если оно не проводилось на поздней стадии производства.

F.   СОГЛАСОВАННОСТЬ ОТ ПАРТИИ К ПАРТИИ

Чтобы гарантировать стабильное качество продукции от партии к партии и продемонстрировать соответствие спецификациям, должен быть предоставлен полный протокол трех последовательных партий, в котором указаны результаты всех испытаний, проведенных в ходе производства и готовой продукции.

G.   ТЕСТЫ НА СТАБИЛЬНОСТЬ

Сведения и документы, сопровождающие заявку на получение регистрационного удостоверения в соответствии со статьей 12(3)(f) и (i), должны быть представлены в соответствии со следующими требованиями.

Должно быть дано описание испытаний, проведенных для подтверждения срока годности, предложенного заявителем. Эти тесты всегда должны быть исследованиями в реальном времени; они должны проводиться на достаточном количестве партий, произведенных в соответствии с описанным производственным процессом, и на продукции, хранящейся в конечном контейнере(ах); эти тесты включают тесты на биологическую и физико-химическую стабильность.

Заключения должны содержать результаты анализов, обосновывающие предполагаемый срок годности при всех предполагаемых условиях хранения.

В случае применения продуктов с кормом при необходимости также должна быть предоставлена ​​информация о сроке годности продукта на различных стадиях смешивания при смешивании в соответствии с рекомендуемыми инструкциями.

Если готовый продукт требует восстановления перед введением или вводится в питьевую воду, для продукта, восстановленного в соответствии с рекомендациями, требуется подробная информация о предполагаемом сроке годности. Должны быть представлены данные, подтверждающие предполагаемый срок годности восстановленного продукта.

Данные о стабильности, полученные для комбинированных продуктов, могут использоваться в качестве предварительных данных для производных продуктов, содержащих один или несколько тех же компонентов.

Предполагаемый срок годности при использовании должен быть обоснован.

Должна быть продемонстрирована эффективность любой системы консервации.

Может быть достаточно информации об эффективности консервантов в других аналогичных иммунологических ветеринарных лекарственных средствах того же производителя.

H.   ПРОЧАЯ ИНФОРМАЦИЯ

В досье может быть включена информация о качестве иммунологического ветеринарного лекарственного препарата, не охваченная предыдущими разделами.

ЧАСТЬ 3:   ТЕСТЫ БЕЗОПАСНОСТИ

А.   ВВЕДЕНИЕ И ОБЩИЕ ТРЕБОВАНИЯ

Испытания на безопасность должны показать потенциальные риски, связанные с иммунологическим ветеринарным лекарственным средством, которые могут возникнуть в предлагаемых условиях применения на животных: они должны оцениваться в отношении потенциальной пользы продукта.

Если иммунологические ветеринарные лекарственные средства состоят из живых организмов, особенно тех, которые могут выделяться вакцинированными животными, необходимо оценить потенциальный риск для невакцинированных животных того же или любого другого потенциально подверженного воздействию вида.

Исследования безопасности должны проводиться на целевых видах. Используемая доза должна соответствовать количеству продукта, рекомендованному к использованию, а партия, используемая для испытаний на безопасность, должна быть взята из партии или партий, произведенных в соответствии с производственным процессом, описанным в части 2 заявки.

В случае иммунологических ветеринарных лекарственных средств, содержащих живой организм, доза, используемая в лабораторных исследованиях, описанных в разделах B.1 и B.2, должна соответствовать количеству препарата, содержащего максимальный титр. При необходимости концентрация антигена может быть скорректирована для достижения необходимой дозы. Для инактивированных вакцин используемая доза должна соответствовать рекомендованному к использованию количеству, содержащему максимальное содержание антигена, если это не обосновано.

Документация по безопасности должна использоваться для оценки потенциальных рисков, которые могут возникнуть в результате воздействия ветеринарного лекарственного средства на человека, например, во время его введения животному.

Б.   ЛАБОРАТОРНЫЕ ИСПЫТАНИЯ

1.   Безопасность введения одной дозы

Иммунологический ветеринарный лекарственный препарат следует вводить в рекомендуемой дозе и каждым рекомендованным путем введения животным каждого вида и категории, для которых он предназначен, включая животных минимального возраста введения. Животных необходимо наблюдать и обследовать на наличие признаков системных и местных реакций. При необходимости эти исследования должны включать детальное посмертное макроскопическое и микроскопическое исследование места инъекции. Другие объективные критерии должны быть записаны, например, ректальная температура и результаты измерений.

За животными следует наблюдать и обследовать до тех пор, пока реакции не перестанут ожидаться, но во всех случаях период наблюдения и обследования должен составлять не менее 14 дней после введения.

Это исследование может быть частью исследования повторной дозы, требуемого в соответствии с пунктом 3, или пропущено, если результаты исследования передозировки, требуемого в соответствии с пунктом 2, не выявили признаков системных или местных реакций.

2.   Безопасность одного приема передозировки

Только живые иммунологические ветеринарные лекарственные средства требуют тестирования на передозировку.

Передозировку иммунологического ветеринарного лекарственного препарата следует вводить каждым рекомендованным путем(ами) введения животным наиболее чувствительных категорий целевого вида, если не обоснован выбор наиболее чувствительного из нескольких аналогичных путей введения. В случае иммунологических ветеринарных лекарственных препаратов, вводимых путем инъекции, дозы и пути введения должны выбираться с учетом максимального объема, который можно ввести в любое одно место инъекции. Животных следует наблюдать и обследовать в течение не менее 14 дней после введения на наличие признаков системных и местных реакций. Другие критерии должны быть записаны, например, ректальная температура и результаты измерений.

При необходимости эти исследования должны включать детальное посмертное макроскопическое и микроскопическое исследование места инъекции, если это не было выполнено в соответствии с пунктом 1.

3.   Безопасность повторного введения одной дозы.

В случае применения иммунологических ветеринарных лекарственных средств более одного раза в рамках базовой схемы вакцинации необходимо исследование повторного введения одной дозы для выявления каких-либо побочных эффектов, вызванных таким введением. Эти тесты должны проводиться на наиболее чувствительных категориях целевых видов (например, определенных породах, возрастных группах) с использованием каждого рекомендованного пути введения.

Животных следует наблюдать и обследовать в течение не менее 14 дней после последнего введения на наличие признаков системных и местных реакций. Другие объективные критерии должны быть записаны, например, ректальная температура и результаты измерений.

4.   Обследование репродуктивных функций

Исследование репродуктивных функций следует рассматривать, когда данные свидетельствуют о том, что исходный материал, из которого получен продукт, может быть потенциальным фактором риска. Репродуктивную функцию мужчин, а также небеременных и беременных женщин следует исследовать при применении рекомендованной дозы и наиболее чувствительного пути введения. Кроме того, должны быть изучены вредные воздействия на потомство, а также тератогенные и абортивные эффекты.

Эти исследования могут составлять часть исследований безопасности, описанных в пунктах 1, 2, 3, или полевых исследований, предусмотренных в разделе C.

5.   Обследование иммунологических функций.

Если иммунологический ветеринарный лекарственный препарат может отрицательно повлиять на иммунный ответ вакцинированного животного или его потомства, необходимо провести соответствующие тесты на иммунологические функции.

6.   Особые требования к живым вакцинам.

6.1. Распространение вакцинного штамма

Распространение вакцинного штамма от вакцинированных к невакцинированным целевым животным должно быть исследовано с использованием рекомендованного пути введения, который с наибольшей вероятностью приведет к распространению. Более того, может возникнуть необходимость изучить распространение инфекции на нецелевые виды животных, которые могут быть высоко восприимчивы к живому вакцинному штамму.

6.2. Распространение у вакцинированных животных

Фекалии, моча, молоко, яйца, выделения из полости рта, носа и другие выделения должны быть проверены на наличие микроорганизмов в зависимости от обстоятельств. Кроме того, могут потребоваться исследования распространения вакцинного штамма в организме, при этом особое внимание будет уделено участкам предрасположенности к репликации организма. В случае живых вакцин против зоонозов в значении Директивы 2003/99/EC Европейского Парламента и Совета (14), которые будут использоваться для животных, производящих пищевые продукты, эти исследования должны особенно учитывать устойчивость организма в месте инъекции.

6.3. Возврат к вирулентности аттенуированных вакцин

Реверсию вирулентности исследуют с использованием эталонного семени. Если мастер-семя недоступно в достаточном количестве, необходимо проверить семена с наименьшим проходом, используемые для производства. Использование другого варианта прохода должно быть обосновано. Первичную вакцинацию следует проводить путем введения, который с наибольшей вероятностью приведет к возврату вирулентности. Серийные пассажи должны проводиться на целевых животных через пять групп животных, если только нет обоснования для проведения большего числа пассажей или если организм не исчезнет у подопытных животных раньше. Если организму не удается адекватно размножиться, необходимо провести как можно больше пассажей целевого вида.

6.4. Биологические свойства вакцинного штамма

Могут потребоваться другие тесты для максимально точного определения внутренних биологических свойств вакцинного штамма (например, нейротропизма).

6.5. Рекомбинация или геномная реассортация штаммов

Должна быть обсуждена вероятность рекомбинации или геномной реассортации с полевыми или другими штаммами.

7.   Безопасность пользователя

Этот раздел должен включать обсуждение эффектов, обнаруженных в предыдущих разделах, которые должны соотносить эти эффекты с типом и степенью воздействия продукта на человека с целью формулирования соответствующих предупреждений для пользователей и других мер по управлению рисками.

8.   Исследование остатков

Для иммунологических ветеринарных лекарственных средств обычно нет необходимости проводить исследование остатков. Однако если при производстве иммунологических ветеринарных лекарственных средств используются адъюванты и/или консерванты, необходимо учитывать возможность остатка каких-либо остатков в пищевых продуктах. При необходимости, влияние таких остатков должно быть исследовано.

Должно быть сделано предложение о периоде отмены, и его адекватность должна быть обсуждена в связи с любыми проведенными исследованиями остатков.

9.   Взаимодействие

Если в сводных характеристиках продукта есть заявление о совместимости с другими ветеринарными иммунологическими препаратами, необходимо изучить безопасность ассоциации. Любые другие известные взаимодействия с ветеринарными лекарственными средствами должны быть описаны.

C.   ПОЛЕВЫЕ ИЗУЧЕНИЯ

Если не обосновано, результаты лабораторных исследований должны быть дополнены данными полевых исследований с использованием серий в соответствии с производственным процессом, описанным в заявке на получение регистрационного удостоверения. Безопасность и эффективность могут быть изучены в рамках одних и тех же полевых исследований.

D.   ОЦЕНКА ЭКОЛОГИЧЕСКОГО РИСКА

Целью оценки экологического риска является оценка потенциальных вредных последствий, которые использование продукта может оказать на окружающую среду, и определение любых мер предосторожности, которые могут быть необходимы для снижения таких рисков.

Эта оценка обычно проводится в два этапа. Всегда должен выполняться первый этап оценки. Подробности оценки должны быть предоставлены в соответствии с установленными рекомендациями. В нем должно быть указано потенциальное воздействие продукции на окружающую среду и уровень риска, связанного с любым таким воздействием, принимая во внимание, в частности, следующие моменты:

—

целевой вид животных и предлагаемая схема использования,

—

метод применения, в частности, вероятная степень попадания продукта непосредственно в окружающую среду,

—

возможное выделение продукта, его активных веществ в окружающую среду пролеченными животными, сохранение таких выделений,

—

утилизация неиспользованного или отработанного продукта.

В случае живых вакцинных штаммов, которые могут быть зоонозными, необходимо оценить риск для человека.

Если выводы первого этапа указывают на потенциальное воздействие продукта на окружающую среду, заявитель должен перейти ко второму этапу и оценить потенциальный риск(ы), который ветеринарный лекарственный препарат может представлять для окружающей среды. При необходимости должны быть проведены дополнительные исследования воздействия продукта (почва, вода, воздух, водные системы, нецелевые организмы).

E.   ОЦЕНКА, НЕОБХОДИМАЯ ДЛЯ ВЕТЕРИНАРНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРОДУКТОВ, СОДЕРЖАЩИХ ИЛИ СОСТОЯЩИХ ИЗ ГЕНЕТИЧЕСКИ МОДИФИЦИРОВАННЫХ ОРГАНИЗМОВ

В случае ветеринарных лекарственных средств, содержащих или состоящих из генетически модифицированных организмов, заявка также должна сопровождаться документами, требуемыми в соответствии со Статьей 2 и Частью C Директивы 2001/18/EC.

ЧАСТЬ 4:   ТЕСТЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ

ГЛАВА I

1.   Общие принципы

Целью испытаний, описанных в настоящей части, является демонстрация или подтверждение эффективности иммунологического ветеринарного лекарственного препарата. Все претензии заявителя относительно свойств, эффектов и использования продукта должны быть полностью подтверждены результатами конкретных испытаний, указанными в заявке на получение торговой лицензии.

2.   Проведение испытаний

Все исследования эффективности должны проводиться в соответствии с тщательно продуманным подробным протоколом, который должен быть записан в письменной форме до начала исследования. Благополучие экспериментальных животных подлежит ветеринарному надзору и должно полностью учитываться при разработке любого протокола исследования и на протяжении всего проведения исследования.

Должны потребоваться заранее установленные систематические письменные процедуры для организации, проведения, сбора данных, документирования и проверки исследований эффективности.

Полевые испытания должны проводиться в соответствии с установленными принципами надлежащей клинической практики, если не обосновано иное.

Перед началом любого полевого испытания должно быть получено и документально подтверждено информированное согласие владельца животных, которые будут использоваться в испытании. В частности, владелец животного должен быть проинформирован в письменной форме о последствиях участия в исследовании для последующей утилизации пролеченных животных или изъятия пищевых продуктов у пролеченных животных. Копия этого уведомления, подписанная и датированная владельцем животного, должна быть включена в документацию исследования.

Если полевые испытания не проводятся по слепому дизайну, положения статей 55, 56 и 57 применяются по аналогии к маркировке составов, предназначенных для использования в полевых ветеринарных испытаниях. Во всех случаях слова «только для использования в полевых ветеринарных испытаниях» должны быть заметными и несмываемыми на этикетке.

ГЛАВА II

А.   Общие требования

1.

Выбор антигенов или вакцинных штаммов должен быть обоснован эпизоологическими данными. 2.

Испытания эффективности, проводимые в лаборатории, должны быть контролируемыми, включая необработанных контрольных животных, за исключением случаев, когда это не оправдано соображениями благополучия животных и эффективность может быть продемонстрирована иным образом. Как правило, эти лабораторные испытания должны сопровождаться испытаниями, проводимыми в полевых условиях, включая необработанных контрольных животных.

Все испытания должны быть описаны достаточно подробно, чтобы их можно было воспроизвести в контролируемых исследованиях, проводимых по запросу компетентных органов. Исследователь должен продемонстрировать обоснованность всех задействованных методов.

Обо всех полученных результатах, как благоприятных, так и неблагоприятных, следует сообщать.

3.

Эффективность иммунологического ветеринарного лекарственного препарата должна быть продемонстрирована для каждой категории целевых видов животных, рекомендованных для вакцинации, при каждом рекомендуемом пути введения и с использованием предложенной схемы введения. Влияние пассивно приобретенных и материнских антител на эффективность вакцины должно быть адекватно оценено, если это необходимо. Если это не обосновано, возникновение и продолжительность иммунитета должны быть установлены и подтверждены данными испытаний. 4.

Должна быть продемонстрирована эффективность каждого из компонентов поливалентных и комбинированных иммунологических ветеринарных лекарственных средств. Если продукт рекомендован для применения в сочетании с другим ветеринарным лекарственным средством или одновременно с ним, должна быть подтверждена их совместимость. 5.

Если продукт является частью схемы вакцинации, рекомендованной заявителем, необходимо продемонстрировать прайминг или бустерный эффект или вклад ветеринарного иммунологического продукта в эффективность схемы в целом. 6.

Используемая доза должна соответствовать количеству продукта, рекомендованному к использованию, а партия, используемая для тестирования эффективности, должна быть взята из партии или партий, произведенных в соответствии с производственным процессом, описанным в Части 2 заявки. 7.

Если в сводных характеристиках продукта есть заявление о совместимости с другими иммунологическими препаратами, эффективность связи должна быть исследована. Должны быть описаны любые другие известные взаимодействия с любыми другими ветеринарными лекарственными средствами. Одновременное или одновременное применение может быть разрешено, если это подтверждено соответствующими исследованиями. 8.

Для диагностических иммунологических ветеринарных лекарственных средств, вводимых животным, заявитель должен указать, как следует интерпретировать реакции на препарат. 9.

Для вакцин, предназначенных для проведения различия между вакцинированными и инфицированными животными (маркерные вакцины), если заявление об эффективности основано на диагностических тестах in vitro, должны быть предоставлены достаточные данные о диагностических тестах, чтобы обеспечить адекватную оценку заявлений, касающихся свойств маркера. . Б.   Лабораторные испытания

1.

В принципе, демонстрация эффективности должна проводиться в хорошо контролируемых лабораторных условиях путем заражения после введения иммунологического ветеринарного лекарственного препарата целевому животному в рекомендуемых условиях применения. Насколько это возможно, условия, в которых проводится заражение, должны имитировать естественные условия заражения. Должна быть предоставлена ​​подробная информация о контрольном штамме и его значимости. Для живых вакцин следует использовать партии, содержащие минимальный титр или эффективность, если это не обосновано. Для других продуктов следует использовать партии, содержащие минимальное активное содержание, если не обосновано иное.

2.

Если возможно, должен быть указан и документирован иммунный механизм (клеточно-опосредованный/гуморальный, местные/общие классы иммуноглобулинов), который инициируется после введения иммунологического ветеринарного лекарственного препарата целевым животным рекомендуемым путем введения. C.   Полевые испытания

1.

Если это не обосновано, результаты лабораторных испытаний должны быть дополнены данными полевых испытаний с использованием серий, отражающих производственный процесс, описанный в заявке на получение регистрационного удостоверения. Безопасность и эффективность могут быть изучены в рамках одного и того же полевого исследования. 2.

Если лабораторные испытания не могут подтвердить эффективность, допускается проведение только полевых испытаний. ЧАСТЬ 5:   СВЕДЕНИЯ И ДОКУМЕНТЫ

А.   ВВЕДЕНИЕ

Досье исследований безопасности и эффективности должно включать введение, определяющее предмет и указывающее испытания, проведенные в соответствии с частями 3 и 4, а также резюме с подробными ссылками на опубликованную литературу. Настоящее резюме должно содержать объективное обсуждение всех полученных результатов и привести к заключению о безопасности и эффективности иммунологического ветеринарного лекарственного препарата. Пропуск любых перечисленных тестов или испытаний должен быть указан и обсужден.

Б.   ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для всех исследований должно быть предусмотрено следующее:

1.

Резюме;

2.

наименование органа, проводившего исследования;

3.

подробный протокол эксперимента с описанием использованных методов, аппаратуры и материалов, такими подробностями, как вид или порода животных, категории животных, место их получения, их идентификация и количество, условия, в которых они содержались и кормились (с указанием , среди прочего, были ли они свободны от каких-либо определенных патогенов и/или определенных антител, природа и количество любых добавок, содержащихся в кормах), доза, способ, график и даты введения, описание и обоснование статистических методов. использовал;

4.

в случае контрольных животных, получали ли они плацебо или не получали никакого лечения;

5.

в случае обработанных животных и, при необходимости, получили ли они тестируемый продукт или другой продукт, разрешенный в Сообществе

6.

все общие и индивидуальные наблюдения и полученные результаты (со средними значениями и стандартными отклонениями), как благоприятные, так и неблагоприятные. Данные должны быть описаны достаточно подробно, чтобы обеспечить возможность критической оценки результатов независимо от их интерпретации автором. Исходные данные должны быть представлены в табличной форме. В целях пояснения и иллюстрации результаты могут сопровождаться репродукциями записей, микрофотографиями и т. д.;

7.

характер, частота и продолжительность наблюдаемых побочных реакций;

8.

количество животных, досрочно выведенных из исследований, и причины такого вывода;

9.

статистический анализ результатов, если это требуется программой испытаний, и дисперсии данных;

10.

возникновение и течение любого интеркуррентного заболевания;

11.

все сведения о ветеринарных лекарственных средствах (кроме исследуемого препарата), применение которых было необходимо в ходе исследования;

12.

объективное обсуждение полученных результатов, приводящее к выводам о безопасности и эффективности препарата.

C.   ПОЛЕВЫЕ ИЗУЧЕНИЯ

Подробности, касающиеся полевых исследований, должны быть достаточно подробными, чтобы можно было вынести объективное суждение. Они должны включать следующее:

1.

Резюме;

2.

имя, адрес, должность и квалификация ответственного следователя;

3.

место и дата введения, идентификационный код, который может быть связан с именем и адресом владельца животного(й);

4.

детали протокола исследования с описанием использованных методов, аппаратуры и материалов, такие подробности, как путь введения, схема введения, доза, категории животных, продолжительность наблюдения, серологический ответ и другие исследования. проводят на животных после введения;

5.

в случае контрольных животных, получали ли они плацебо или не получали никакого лечения;

6.

идентификация обработанных и контрольных животных (коллективных или индивидуальных, в зависимости от обстоятельств), например, виды, породы или линии, возраст, вес, пол, физиологический статус;

7.

краткое описание метода выращивания и кормления с указанием характера и количества любых добавок, содержащихся в кормах;

8.

все сведения о наблюдениях, характеристиках и результатах (со средними значениями и стандартным отклонением); индивидуальные данные указываются при проведении испытаний и измерений на физических лицах;

9.

все наблюдения и результаты исследований, как положительные, так и отрицательные, с полным изложением наблюдений и результатов объективных тестов активности, необходимых для оценки продукта; должны быть указаны используемые методы и объяснена значимость любых отклонений в результатах;

10.

влияние на продуктивность животных;

11.

количество животных, досрочно выведенных из исследований, и причины такого вывода;

12.

характер, частота и продолжительность наблюдаемых побочных реакций;

13.

возникновение и течение любого интеркуррентного заболевания;

14.

все сведения о ветеринарных лекарственных средствах (кроме исследуемого препарата), которые вводились до или одновременно с исследуемым препаратом или в течение периода наблюдения; подробности любых наблюдаемых взаимодействий;

15.

объективное обсуждение полученных результатов, приводящее к выводам о безопасности и эффективности препарата.

ЧАСТЬ 6:   БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЕ ССЫЛКИ

Библиографические ссылки, указанные в резюме, упомянутом в Части 1, должны быть подробно перечислены и предоставлены копии.

РАЗДЕЛ III

ТРЕБОВАНИЯ К КОНКРЕТНЫМ ЗАЯВЛЕНИЯМ НА РАЗРЕШЕНИЕ НА МАРКЕТИНГ

1.   Генерические ветеринарные лекарственные средства

Заявки на основании статьи 13 (генерические ветеринарные лекарственные препараты) должны содержать данные, указанные в частях 1 и 2 раздела I настоящего Приложения, вместе с оценкой экологического риска и данными, демонстрирующими, что продукт имеет такой же качественный и количественный состав активных веществ. и той же фармацевтической формы, что и референтный лекарственный препарат, и данные, свидетельствующие о биоэквивалентности референтному лекарственному препарату. Если референтный ветеринарный лекарственный препарат является биологическим лекарственным препаратом, требования к документации, изложенные в разделе 2 для аналогичных биологических ветеринарных лекарственных препаратов, должны быть выполнены.

Для дженериков ветеринарных лекарственных средств подробные и критические обзоры безопасности и эффективности должны быть сосредоточены, в частности, на следующих элементах:

—

основания для утверждения существенного сходства,

—

сводная информация о примесях, присутствующих в партиях активного(ых) вещества(й), а также в готовом лекарственном препарате (и, где это применимо, продуктах разложения, возникающих во время хранения), предлагаемых для использования в продукте, поступающем на рынок, вместе с оценкой этих примесей ,

—

оценка исследований биоэквивалентности или обоснование того, почему исследования не были проведены со ссылкой на установленные рекомендации,

—

если применимо, заявителем должны быть предоставлены дополнительные данные для демонстрации эквивалентности свойств безопасности и эффективности различных солей, эфиров или производных разрешенного активного вещества; эти данные должны включать доказательства отсутствия изменений в фармакокинетических или фармакодинамических свойствах терапевтического фрагмента и/или токсичности, которые могли бы повлиять на профиль безопасности/эффективности.

Каждое утверждение в кратком изложении характеристик препарата, которое не известно или не выведено из свойств лекарственного средства и/или его терапевтической группы, должно обсуждаться в доклинических/клинических обзорах/резюме и подтверждаться опубликованной литературой и/или дополнительными исследованиями.

Для генерических ветеринарных лекарственных средств, предназначенных для введения внутримышечным, подкожным или чрескожным путем, должны быть предоставлены следующие дополнительные данные:

—

доказательства, подтверждающие эквивалентное или различное истощение остатков в месте введения, что может быть подтверждено соответствующими исследованиями по истощению остатков,

—

доказательства, подтверждающие толерантность к целевому животному в месте введения, что может быть подтверждено соответствующими исследованиями толерантности к целевому животному.

2.   Аналогичные биологические ветеринарные лекарственные средства

В соответствии со статьей 13(4), если биологический ветеринарный лекарственный препарат, аналогичный эталонному биологическому ветеринарному лекарственному препарату, не соответствует условиям определения генерического лекарственного препарата, предоставляемая информация не ограничивается Частями 1 и 2 (фармацевтические, химические и биологические данные), дополненные данными о биоэквивалентности и биодоступности. В таких случаях должны быть предоставлены дополнительные данные, в частности, о безопасности и эффективности продукта.

—

Тип и объем дополнительных данных (т. е. токсикологические и другие исследования безопасности, а также соответствующие клинические исследования) должны определяться в каждом конкретном случае в соответствии с соответствующими научными рекомендациями.

—

В связи с разнообразием биологических ветеринарных лекарственных средств компетентный орган должен определить необходимые исследования, предусмотренные в Частях 3 и 4, принимая во внимание специфические характеристики каждого отдельного биологического ветеринарного лекарственного средства.

Общие принципы, которые следует применять, должны быть отражены в руководстве, которое должно быть принято Агентством с учетом характеристик соответствующего биологического ветеринарного лекарственного препарата. Если референтный биологический ветеринарный лекарственный препарат имеет более одного показания, эффективность и безопасность заявленного как аналогичного биологического ветеринарного лекарственного препарата должны быть обоснованы или при необходимости продемонстрированы отдельно по каждому из заявленных показаний.

3.   Устоявшееся применение в ветеринарии.

К ветеринарным лекарственным средствам, активное вещество(а) которых находилось/находилось в «устоявшемся ветеринарном применении», как указано в Статье 13а, с признанной эффективностью и приемлемым уровнем безопасности, должны применяться следующие специальные правила.

Заявитель должен представить Части 1 и 2, как описано в Разделе I настоящего Приложения.

Для частей 3 и 4 подробная научная библиография должна охватывать все аспекты безопасности и эффективности.

Для демонстрации хорошо зарекомендовавшего себя ветеринарного применения должны применяться следующие особые правила:

3.1.

Для установления устоявшегося ветеринарного медицинского применения компонентов ветеринарных лекарственных средств необходимо учитывать следующие факторы:

(а)

время, в течение которого применялось активное вещество;

(б)

количественные аспекты применения действующего вещества;

(с)

степень научного интереса к использованию действующего вещества (отражена в опубликованной научной литературе);

(г)

последовательность научных оценок.

Для установления устоявшегося использования различных веществ могут потребоваться разные периоды времени. Однако в любом случае период времени, необходимый для установления устоявшегося применения компонента лекарственного препарата в ветеринарии, не должен быть менее десяти лет с момента первого систематического и документально подтвержденного использования этого вещества в качестве ветеринарного лекарственного препарата в Сообщество.

3.2.

Документация, представленная заявителем, должна охватывать все аспекты оценки безопасности и/или эффективности продукта по предполагаемому показанию у целевых видов с использованием предлагаемого пути введения и режима дозирования. Он должен включать или ссылаться на обзор соответствующей литературы с учетом пред- и постмаркетинговых исследований и опубликованной научной литературы, касающейся опыта в форме эпидемиологических исследований и, в частности, сравнительных эпидемиологических исследований. Вся документация, как благоприятная, так и неблагоприятная, должна быть передана. Что касается положений об устоявшемся ветеринарном использовании, особенно необходимо уточнить, что библиографическая ссылка на другие источники доказательств (постмаркетинговые исследования, эпидемиологические исследования и т. д.), а не только данные, относящиеся к тестам и испытаниям, могут служить действительное доказательство безопасности и эффективности продукта, если приложение удовлетворительно объясняет и обосновывает использование этих источников информации.

3.3.

Особое внимание должно быть обращено на любую недостающую информацию и должно быть дано обоснование того, почему может быть поддержана демонстрация приемлемого уровня безопасности и/или эффективности, хотя некоторые исследования отсутствуют.

3.4.

Подробные и критические резюме относительно безопасности и эффективности должны объяснять актуальность любых представленных данных, касающихся продукта, отличного от продукта, предназначенного для продажи. Необходимо принять решение, можно ли считать исследуемый продукт аналогичным продукту, для которого подана заявка на получение регистрационного удостоверения, несмотря на существующие различия.

3.5.

Постмаркетинговый опыт применения других продуктов, содержащих те же компоненты, имеет особое значение, и заявители должны уделять этому вопросу особое внимание.

4.   Комбинированные ветеринарные лекарственные средства

Для заявок на основании статьи 13b на комбинированный ветеринарный лекарственный препарат должно быть предоставлено досье, содержащее части 1, 2, 3 и 4. Нет необходимости проводить исследования безопасности и эффективности каждого действующего вещества. Тем не менее, в заявку на фиксированную комбинацию можно включить информацию об отдельных веществах. Представление данных по каждому отдельному действующему веществу в сочетании с необходимыми исследованиями безопасности для пользователей, исследованиями истощения остаточных количеств и клиническими исследованиями фиксированного комбинированного продукта может считаться подходящим оправданием для исключения данных о комбинированном продукте по соображениям благополучия животных. и ненужные испытания на животных, за исключением случаев, когда есть подозрение на взаимодействие, приводящее к дополнительной токсичности. Там, где это применимо, должна быть предоставлена ​​информация о производственных площадках и оценке безопасности побочных агентов.

5.   Заявки на информированное согласие

Заявки на основании статьи 13с должны содержать данные, описанные в части 1 раздела 1 настоящего Приложения, при условии, что держатель регистрационного удостоверения на оригинальный ветеринарный лекарственный препарат дал заявителю свое согласие на ссылку на содержание частей 2, 3 и 4. досье этого продукта. В этом случае нет необходимости предоставлять подробные и критические резюме по качеству, безопасности и эффективности.

6.   Документация для приложений в исключительных обстоятельствах

Регистрационное удостоверение может быть выдано при соблюдении определенных конкретных обязательств, требующих от заявителя введения определенных процедур, в частности, касающихся безопасности и эффективности ветеринарного лекарственного препарата, когда, как это предусмотрено в Статье 26(3) настоящей Директивы, заявитель может показывают, что он не может предоставить исчерпывающие данные об эффективности и безопасности при нормальных условиях применения.

Определение основных требований для всех приложений, упомянутых в этом разделе, должно регулироваться руководящими принципами, которые должны быть приняты Агентством.

7.   Смешанные заявки на получение регистрационного удостоверения

Смешанные заявки на получение регистрационного удостоверения – это заявки, в которых часть(и) 3 и/или 4 досье состоят из исследований безопасности и эффективности, проведенных заявителем, а также библиографических ссылок. Все остальные части соответствуют структуре, описанной в Части I Раздела I настоящего Приложения. Компетентный орган принимает предложенный формат, представленный заявителем, в каждом конкретном случае.

РАЗДЕЛ IV

ТРЕБОВАНИЯ К ЗАЯВЛЕНИЮ НА РЕГИСТРИЮ ОТДЕЛЬНЫХ ВЕТЕРИНАРНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Настоящая часть устанавливает особые требования к идентифицированным ветеринарным лекарственным средствам, связанные с природой содержащихся в них активных веществ.

1.   ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ВЕТЕРИНАРНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

A.   МАСТЕР-ФАЙЛ ВАКЦИННОГО АНТИГЕНА

Для конкретных иммунологических ветеринарных лекарственных средств в отступление от положений Раздела II, Части 2, Раздела C об активных веществах введена концепция Мастер-файла вакцинного антигена.

Для целей настоящего Приложения мастер-файл вакцинного антигена означает отдельную часть досье заявки на получение регистрационного удостоверения на вакцину, которая содержит всю соответствующую информацию о качестве каждого из активных веществ, входящих в состав этого ветеринарного лекарственного препарата. . Отдельная часть может быть общей для одной или нескольких моновалентных и/или комбинированных вакцин, представленных одним и тем же заявителем или держателем регистрационного удостоверения.

Научные руководящие принципы подачи и оценки мастер-файла вакцинного антигена должны быть приняты Агентством. Процедура подачи и оценки мастер-файла вакцинного антигена должна соответствовать руководству, опубликованному Комиссией в Правилах, регулирующих лекарственные средства в Европейском Союзе, Том 6B, Уведомление для заявителей.

B.   Досье по нескольким штаммам

Для некоторых иммунологических ветеринарных лекарственных средств (ящур, птичий грипп и блютанг) и в отступление от положений Раздела II, Части 2 Раздела С о действующих веществах введена концепция использования мультиштаммового досье.

Досье с несколькими штаммами означает одно досье, содержащее соответствующие данные для уникальной и тщательной научной оценки различных вариантов штаммов/комбинаций штаммов, позволяющих авторизовать вакцины против антигенно-вариабельных вирусов.

Научные руководящие принципы подачи и оценки досье на несколько штаммов должны быть приняты Агентством. Процедура подачи и оценки досье на несколько штаммов должна соответствовать руководству, опубликованному Комиссией в Правилах, регулирующих лекарственные средства в Европейском Союзе, Том 6B, Уведомление для заявителей.

2.   ГОМЕОПАТИЧЕСКИЕ ВЕТЕРИНАРНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

В этом разделе излагаются конкретные положения по применению Раздела I, Частей 2 и 3 к гомеопатическим ветеринарным лекарственным средствам, как определено в Статье 1(8).

Часть 2

Положения Части 2 применяются к документам, представленным в соответствии со статьей 18 при упрощенной регистрации гомеопатических ветеринарных лекарственных средств, указанных в статье 17(1), а также к документам для авторизации других гомеопатических ветеринарных лекарственных средств, указанных в статье 17(1). Статья 19(1) со следующими изменениями.

(а)   Терминология

Латинское название гомеопатического препарата, описанное в досье заявки на получение регистрационного удостоверения, должно соответствовать латинскому названию Европейской Фармакопеи или, при ее отсутствии, официальной фармакопеи государства-члена. В соответствующих случаях должны быть указаны традиционные названия, используемые в каждом государстве-члене.

(b)   Контроль исходных материалов

Сведения и документы об исходных материалах, то есть обо всех использованных материалах, включая сырье и промежуточные продукты до окончательного разведения, которые должны быть включены в готовый гомеопатический ветеринарный лекарственный препарат, сопровождающие заявку, должны быть дополнены дополнительными данными о гомеопатическом сырье.

Общие требования к качеству должны применяться ко всем исходным материалам и сырью, а также к промежуточным этапам производственного процесса вплоть до окончательного разведения, которое должно быть включено в готовый гомеопатический продукт. Если присутствует токсичный компонент, его следует по возможности контролировать при окончательном разведении. Однако если это невозможно из-за сильного разбавления, токсичный компонент обычно следует контролировать на более ранней стадии. Каждый этап производственного процесса, от исходных материалов до окончательного разведения, которое необходимо включить в готовый продукт, должен быть полностью описан.

В случае разведения эти этапы разведения должны выполняться в соответствии с методами производства гомеопатических препаратов, изложенными в соответствующей статье Европейской Фармакопеи или, при ее отсутствии, в официальной фармакопее государства-члена.

(c)   Контрольные испытания готового лекарственного препарата

К гомеопатическим готовым ветеринарным лекарственным средствам применяются общие требования к качеству. Любое исключение должно быть должным образом обосновано заявителем.

Должны быть проведены идентификация и анализ всех токсикологически значимых компонентов. Если можно обосновать, что идентификация и/или анализ всех токсикологически значимых компонентов невозможны, например, в связи с их разведением в готовом лекарственном средстве качество должно быть подтверждено полной валидацией процесса производства и разведения.

(d)   Испытания на стабильность

Должна быть продемонстрирована стабильность готового продукта. Данные о стабильности исходных гомеопатических препаратов обычно переносятся на полученные из них разведения/потенциации. Если идентификация или анализ активного вещества невозможны из-за степени разведения, можно учитывать данные о стабильности фармацевтической формы.

Часть 3

Положения Части 3 применяются к упрощенной регистрации гомеопатических ветеринарных лекарственных средств, указанных в Статье 17(1) настоящей Директивы со следующей спецификацией, без ущерба положениям Регламента (ЕЭС) № 2377/90 для веществ, включенных в гомеопатические исходные материалы, предназначенные для введения продуктивным видам животных.

Любая недостающая информация должна быть обоснована, например. должно быть дано обоснование того, почему может быть поддержана демонстрация приемлемого уровня безопасности, хотя некоторые исследования отсутствуют».

(1) ОЖ L 228, 17 августа 1991 г., с. 70.

(2) ОЖ L 50, 20 февраля 2004 г., с. 44.

(3) ОЖ L 50, 20 февраля 2004 г., с. 28.

(4) ОЖ L 358, 18.12.1986, с. 1.

(5) ОЖ L 159, 27 июня 2003 г., с. 1.

(6) ОЖ L 159, 27 июня 2003 г., с. 24.

(7) ОЖ L 106, 17 апреля 2001 г., с. 1.

(8) ОЖ L 136, 30 апреля 2004 г., с. 1.

(9) ОЖ L 311, 28.11.2001, с. 67.

(10) ОЖ L 11, 14 января 1978 г., с. 18.

(11) ОЖ L 226, 22 сентября 1995 г., с. 1.

(12) ОЖ C 24, 28 января 2004 г., с. 6.

(13) ОЖ L 224, 18 августа 1990 г., с. 1.

(14) ОЖ L 325, 12.12.2003, с. 31.

Вершина