Директива Комиссии 2003/63/EC от 25 июня 2003 г., вносящая поправки в Директиву 2001/83/EC Европейского парламента и Совета о Кодексе Сообщества, касающемся лекарственных средств для использования человеком (Текст имеет отношение к ЕЭЗ)

Директива Комиссии 2003/63/EC

от 25 июня 2003 г.

внесение изменений в Директиву 2001/83/EC Европейского парламента и Совета о Кодексе Сообщества, касающуюся лекарственных средств для использования человеком

(Текст, имеющий отношение к ЕЭЗ)

КОМИССИЯ ЕВРОПЕЙСКИХ СООБЩЕСТВ,

Принимая во внимание Договор о создании Европейского сообщества,

Принимая во внимание Директиву 2001/83/EC Европейского Парламента и Совета от 6 ноября 2001 г. о Кодексе Сообщества, касающемся лекарственных средств для использования человеком(1), с последними поправками, внесенными Директивой 2002/98/EC(2), и в частности статью 120 этого закона,

Тогда как:

(1) Каждое лекарственное средство для применения человеком, которое должно быть размещено на рынке Европейского Сообщества, должно получить регистрационное удостоверение, выданное компетентным органом. Для получения регистрационного удостоверения необходимо предоставить заявочное досье, содержащее сведения и документы, относящиеся к результатам испытаний и исследований, проведенных по данному лекарственному средству.

(2) Подробные научные и технические требования Приложения I к Директиве 2001/83/EC должны быть адаптированы с учетом научно-технического прогресса и, в частности, большого набора новых требований, вытекающих из недавнего законодательства. Представление и содержание досье заявки на получение регистрационного удостоверения необходимо улучшить, чтобы облегчить оценку и более эффективное использование определенных частей досье, которые являются общими для нескольких лекарственных препаратов.

(3) В рамках Международной конференции по гармонизации (ICH) в 2000 году был достигнут консенсус по обеспечению гармонизированного формата и терминологии для общего технического документа, посредством которого обеспечивается однородная организация и представление досье заявки на получение регистрационного удостоверения на лекарственные средства для человека. могло быть достигнуто. Поэтому необходимо ввести стандартизированные требования к регистрационному досье, чтобы безотлагательно внедрить Общий технический документ.

(4) Требования к стандартизированному регистрационному досье (гармонизированный формат) должны применяться к любому типу лекарственного препарата для применения человеком, независимо от процедуры выдачи регистрационного удостоверения. Однако некоторые лекарственные средства имеют настолько специфические особенности, что все требования не могут быть выполнены. Чтобы принять во внимание эти конкретные ситуации, следует предусмотреть упрощенное представление досье.

(5) Безопасность биологических лекарственных средств зависит от строгого контроля их исходных материалов. Требования к пригодности доноров-людей и тестированию донорских исходных материалов для лекарственных препаратов, полученных из плазмы, установлены Директивой 2002/98/EC, устанавливающей стандарты качества и безопасности для сбора, тестирования, обработки, хранения и распределения человеческих доноров. кровь и компоненты крови и внесение поправок в Директиву 2001/83/EC. В статью 109 Директивы 2001/83/EC были внесены поправки. Лекарственные средства, полученные из плазмы, сами по себе являются биологическими лекарственными средствами, производство которых основано на бережном обращении с человеческой плазмой в качестве исходного материала. Принять во внимание тот факт, что один и тот же материал плазмы в большинстве случаев используется для нескольких лекарственных препаратов и, как следствие, значительная часть регистрационного досье может быть общей для большого количества других досье на совершенно разные виды плазмы. производных лекарственных средств, целесообразно создать новую систему, направленную на упрощение процедур как одобрения, так и последующих изменений в лекарственных препаратах, полученных из плазмы человека. С этой целью следует ввести концепцию мастер-файла плазмы (PMF), в частности, чтобы обеспечить объединение национального опыта и координацию единой оценки со стороны EMEA. PMF должен служить самостоятельным документом, который отделен от досье регистрационного удостоверения и с помощью которого может быть достигнут гармонизированный контроль соответствующей информации об исходном материале, используемом для производства лекарственных средств, полученных из плазмы. Система PMF должна состоять из двухэтапной оценки: во-первых, оценка PMF, проводимая на уровне Сообщества, результат которой, т.е. сертификат соответствия законодательству Сообщества для каждого PMF, должен быть принят во внимание любым национальный компетентный орган, предотвращающий любую последующую повторную оценку; во-вторых, оценка готового лекарственного препарата, полученного из плазмы, содержащего модифицированную часть PMF (две основные части содержания: происхождение плазмы и безопасность качества плазмы). Это должно оставаться задачей компетентного органа, выдавшего регистрационное удостоверение на лекарственный препарат, полученный из плазмы.

(6) В случае вакцин для использования человеком один и тот же антиген может быть общим для нескольких лекарственных препаратов (вакцин), и любое изменение этого конкретного антигена, ipso facto, может, следовательно, повлиять на несколько вакцин, разрешенных по разным процедурам. В целях упрощения существующих процедур оценки таких вакцин, как для выдачи первого регистрационного удостоверения, так и для последующих изменений в нем в связи с модификациями процесса производства и тестирования отдельных антигенов, входящих в состав комбинированных вакцин, разработана новая система, основанная на необходимо представить концепцию мастер-файла вакцинных антигенов (VAMF). Этот VAMF позволит объединить национальный опыт и, посредством координации со стороны EMEA, провести единую оценку соответствующего вакцинного антигена. ВАМФ должен служить отдельной частью регистрационного досье и предоставлять всю необходимую информацию биологического и химического характера, относящуюся к одному специфическому антигену, который представляет собой одно из активных веществ одной или нескольких комбинированных вакцин.

(7) Система VAMF должна состоять из двухэтапной оценки: во-первых, оценка VAMF, проводимая на уровне Сообщества, результат которой, т.е. сертификат соответствия законодательству Сообщества для каждого VAMF, должен быть принят во внимание. отчетность любого национального компетентного органа, исключающая любую последующую переоценку; во-вторых, оценка готового лекарственного препарата (комбинированной вакцины), содержащего модифицированный антиген, что является задачей компетентного органа, выдавшего регистрационное удостоверение на комбинированную вакцину.

(8) Лекарственные средства растительного происхождения существенно отличаются от обычных лекарственных средств, поскольку они неразрывно связаны с весьма конкретным понятием растительных веществ и растительных препаратов. Поэтому целесообразно определить конкретные требования в отношении этих продуктов с учетом стандартизированных требований к регистрационным удостоверениям.

(9) Лечение различных приобретенных и наследственных патологических дисфункций у человека требует новых концептуальных подходов, основанных на развитии биотехнологических методов. Последние включают использование лекарственных препаратов передовой терапии, основанных на процессах, ориентированных на различные биомолекулы, полученные путем переноса генов (лекарственные препараты для генной терапии) и манипулируемые или обработанные клетки (лекарственные препараты для клеточной терапии) в качестве активных веществ.

(10) Поскольку они достигают своего основного действия посредством метаболических, физиологических и иммунологических средств для восстановления, коррекции или модификации физиологических функций у человека, эти новые комплексные терапевтические продукты представляют собой новую категорию биологических лекарственных средств в смысле Статей 1 и 2 Директивы 2001/83/EC. Общие принципы, уже применимые к этим продуктам, должны быть определены с научной и технической точки зрения, а также должны быть определены конкретные требования в отношении требований к стандартизированным регистрационным удостоверениям.

(11) В Директиву 2001/83/EC следует внести соответствующие поправки.

(12) Меры, предусмотренные настоящей Директивой, соответствуют мнению Постоянного комитета по лекарственным препаратам для использования человеком,

ПРИНЯЛ НАСТОЯЩУЮ ДИРЕКТИВУ:

Статья 1

В Директиву 2001/83/EC внесены следующие поправки:

а) в абзаце втором статьи 22 слова "часть 4 (Ж)" заменить словами "часть II, пункт 6";

б) Приложение I заменяется текстом Приложения к настоящей Директиве.

Статья 2

Государства-члены должны ввести в действие законы, нормативные акты и административные положения, необходимые для соблюдения настоящей Директивы, не позднее 31 октября 2003 г. Они должны немедленно проинформировать об этом Комиссию.

Когда государства-члены ЕС принимают эти положения, они должны содержать ссылку на настоящую Директиву или сопровождаться такой ссылкой в ​​случае их официальной публикации. Государства-члены ЕС должны определить, как следует делать такую ​​ссылку.

Настоящая Директива применяется с 1 июля 2003 года.

Статья 3

Настоящая Директива вступает в силу на третий день после ее публикации в Официальном журнале Европейского Союза.

Статья 4

Данная Директива адресована государствам-членам.

Совершено в Брюсселе 25 июня 2003 г.

Для Комиссии

Эркки Лииканен

Член Комиссии

(1) OJ L 311, 28.11.2001, с. 67.

(2) OJ L 33, 8 февраля 2003 г., с. 30.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Приложение I к Директиве 2001/83/EC заменено следующим:

"ПРИЛОЖЕНИЕ I

АНАЛИТИЧЕСКИЕ, ФАРМАКОТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ СТАНДАРТЫ И ПРОТОКОЛЫ В ОТНОШЕНИИ ИСПЫТАНИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ОГЛАВЛЕНИЕ

>ТАБЛИЦА>

Введение и общие принципы

(1) Сведения и документы, сопровождающие заявку на получение регистрационного удостоверения в соответствии со статьями 8 и 10 (1), должны быть представлены в соответствии с требованиями, изложенными в настоящем Приложении, и следовать рекомендациям, опубликованным Комиссией в Правилах, регулирующих лекарственные средства. в Европейском Сообществе, Том 2 B, Уведомление для заявителей, Лекарственные препараты для применения человеком, Представление и содержание досье, Общий технический документ (CTD).

(2) Сведения и документы должны быть представлены в виде пяти модулей: Модуль 1 предоставляет конкретные административные данные Европейского Сообщества; Модуль 2 предоставляет качественные, доклинические и клинические обзоры, Модуль 3 предоставляет химическую, фармацевтическую и биологическую информацию, Модуль 4 предоставляет доклинические отчеты, а Модуль 5 предоставляет отчеты о клинических исследованиях. В этой презентации реализован общий формат для всех регионов ICH(1) (Европейское сообщество, Соединенные Штаты Америки, Япония). Эти пять модулей должны быть представлены в строгом соответствии с форматом, содержанием и системой нумерации, подробно описанными в Томе 2 B Уведомления для заявителей, упомянутого выше.

(3) Представление CTD Европейского сообщества применимо для всех типов заявок на получение регистрационного удостоверения, независимо от применяемой процедуры (т. е. централизованной, взаимного признания или национальной) и от того, основаны ли они на полной или сокращенной заявке. Он также применим ко всем типам продуктов, включая новые химические соединения (НХЭ), радиофармацевтические препараты, производные плазмы, вакцины, лекарственные растительные препараты и т. д.

(4) При составлении досье для подачи заявки на получение торговой лицензии заявители также должны учитывать научные рекомендации по качеству, безопасности и эффективности лекарственных средств для применения человеком, принятые Комитетом по патентованным лекарственным препаратам (CPMP) и опубликованные. Европейским агентством по оценке лекарственных средств (EMEA) и другими руководствами фармацевтического сообщества, опубликованными Комиссией в различных томах Правил, регулирующих лекарственные средства в Европейском сообществе.

(5) В отношении части досье, касающейся качества (химической, фармацевтической и биологической), применимы все монографии, включая общие монографии и общие главы Европейской Фармакопеи.

(6) Процесс производства должен соответствовать требованиям Директивы Комиссии 91/356/EEC, устанавливающей принципы и руководящие указания Надлежащей производственной практики (GMP) для лекарственных средств для использования человеком(2), а также принципам и рекомендациям по GMP, опубликовано Комиссией в Правилах, регулирующих лекарственные средства в Европейском Сообществе, Том 4.

(7) В заявку должна быть включена вся информация, имеющая отношение к оценке соответствующего лекарственного препарата, независимо от того, благоприятна или неблагоприятна для препарата. В частности, должны быть указаны все соответствующие сведения о любых незавершенных или прекращенных фармакотоксикологических или клинических испытаниях или исследованиях, касающихся лекарственного препарата, и/или завершенных исследованиях, касающихся терапевтических показаний, не указанных в заявке.

(8) Все клинические исследования, проводимые в Европейском Сообществе, должны соответствовать требованиям Директивы 2001/20/EC Европейского Парламента и Совета о сближении законов, правил и административных положений государств-членов, касающихся внедрение надлежащей клинической практики при проведении клинических исследований лекарственных средств для применения у человека(3). Во время оценки заявки необходимо учитывать, что клинические исследования, проводимые за пределами Европейского Сообщества и относящиеся к лекарственным препаратам, предназначенным для использования в Европейском Сообществе, должны быть разработаны, реализованы и представлены в отчете о том, какая надлежащая клиническая практика и этические принципы речь идет о принципах, которые эквивалентны положениям Директивы 2001/20/EC. Они должны осуществляться в соответствии с этическими принципами, которые отражены, например, в Хельсинкской декларации.

(9) Неклинические (фармако-токсикологические) исследования должны проводиться в соответствии с положениями, касающимися надлежащей лабораторной практики, изложенными в Директивах Совета 87/18/EEC о гармонизации правил и административных положений, касающихся применения принципы надлежащей лабораторной практики и проверка их применения для испытаний химических веществ(4) и 88/320/EEC по проверке и проверке надлежащей лабораторной практики (GLP)(5).

(10) Государства-члены также должны гарантировать, что все испытания на животных проводятся в соответствии с Директивой Совета 86/609/EEC от 24 ноября 1986 г. о сближении законов, нормативных и административных положений государств-членов относительно защиты животных для экспериментальных целей. и других научных целях.

(11) В целях мониторинга оценки пользы/риска любая новая информация, отсутствующая в первоначальной заявке, а также вся информация по фармаконадзору должны быть представлены компетентному органу. После выдачи регистрационного удостоверения любые изменения данных в досье должны быть представлены компетентным органам в соответствии с требованиями Регламентов Комиссии (ЕС) № 1084/2003(6) и (ЕС) № 1085/2003(7). ) Комиссии или, если применимо, в соответствии с национальными положениями, а также требованиями Тома 9 публикации Комиссии «Правила, регулирующие лекарственные средства в Европейском Сообществе».

Настоящее Приложение разделено на четыре части:

- Часть I описывает формат заявки, краткое описание характеристик продукции, маркировку, листовку и требования к представлению стандартных заявок (модули 1–5).

- Часть II предусматривает отступления для «конкретных применений», т. е. устоявшегося медицинского применения, по существу аналогичных продуктов, фиксированных комбинаций, аналогичных биологических продуктов, исключительных обстоятельств и смешанных применений (частично библиографических и частично собственных исследований).

- Часть III посвящена «Особым требованиям применения» биологических лекарственных препаратов (мастер-файл плазмы; мастер-файл вакцинных антигенов), радиофармацевтических препаратов, гомеопатических лекарственных средств, лекарственных средств растительного происхождения и орфанных лекарственных средств.

- Часть IV посвящена «Лекарственным средствам передовой терапии» и касается конкретных требований к лекарственным средствам для генной терапии (с использованием аутологичной или аллогенной системы человека или ксеногенной системы) и лекарственным средствам для клеточной терапии как человеческого, так и животного происхождения, а также лекарственным средствам для ксеногенной трансплантации.

ЧАСТЬ I

ТРЕБОВАНИЯ К СТАНДАРТИЗИРОВАННОМУ МАРКЕТИНГОВОМ ДОСЬЕ

1. МОДУЛЬ 1: АДМИНИСТРАТИВНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

1.1. Оглавление

Должно быть представлено полное содержание модулей 1–5 досье, подаваемого для подачи заявки на получение регистрационного удостоверения.

1.2. Форма заявки

Лекарственный препарат, являющийся предметом заявки, должен быть идентифицирован по наименованию и названию действующего вещества(й), а также фармацевтической формы, пути введения, дозировки и конечного товарного вида, включая упаковку.

Указываются имя и адрес заявителя, а также название и адрес производителей и площадок, участвующих на различных стадиях производства (включая производителя готового продукта и производителя(ов) активной субстанции(ов). s)), а также, где это применимо, имя и адрес импортера.

Заявитель должен указать тип заявки и указать, какие образцы, если таковые имеются, также предоставляются.

К административным данным должны прилагаться копии разрешения на производство, как определено в Статье 40, вместе со списком стран, в которых разрешение было выдано, копии всех кратких характеристик продукции в соответствии со Статьей 11, утвержденных государствами-членами и список стран, в которых была подана заявка.

Как указано в форме заявки, заявители должны предоставить, среди прочего, подробную информацию о лекарственном препарате, являющемся предметом заявки, правовом основании заявки, предполагаемом держателе регистрационного удостоверения и производителе(ях), информацию о статусе орфанного лекарственного препарата, научные консультации и программа развития педиатрии.

1.3. Краткое описание характеристик продукта, маркировка и листовка на упаковке.

1.3.1. Краткое описание характеристик продукта

Заявитель должен предложить краткое описание характеристик продукта в соответствии со статьей 11.

1.3.2. Маркировка и листовка на упаковке

Должен быть предоставлен предлагаемый текст маркировки для непосредственной и внешней упаковки, а также листка-вкладыша. Они должны соответствовать всем обязательным пунктам, перечисленным в Разделе V на маркировке лекарственных средств для применения человеком (Статья 63) и на листке-вкладыше (Статья 59).

1.3.3. Макеты и образцы

Заявитель должен предоставить образцы и/или макеты первичной и внешней упаковки, этикеток и листовок-вкладышей соответствующего лекарственного препарата.

1.3.4. Краткое изложение характеристик продукции, уже одобренной в государствах-членах ЕС.

К административным данным формы заявки должны прилагаться копии всех кратких характеристик продукции в соответствии со Статьями 11 и 21, утвержденных государствами-членами, где это применимо, и список стран, в которых была подана заявка.

1.4. Информация об экспертах

В соответствии со статьей 12 (2) эксперты должны предоставить подробные отчеты о своих наблюдениях по документам и сведениям, составляющим досье регистрационного удостоверения, в частности по модулям 3, 4 и 5 (химическая, фармацевтическая и биологическая документация, доклиническая документация и клиническая документация соответственно). Эксперты обязаны рассмотреть критические моменты, связанные с качеством лекарственного препарата и исследованиями, проводимыми на животных и людях, и предоставить все данные, необходимые для оценки.

Эти требования должны быть выполнены путем предоставления качественного общего резюме, доклинического обзора (данные исследований, проведенных на животных) и клинического обзора, которые должны быть расположены в Модуле 2 досье заявки на получение регистрационного удостоверения. Заявление, подписанное экспертами, вместе с краткой информацией об их образовании, подготовке и профессиональном опыте должно быть представлено в Модуле 1. Эксперты должны иметь соответствующую техническую или профессиональную квалификацию. Декларируется профессиональная связь эксперта с заявителем.

1,5. Особые требования для различных типов приложений

Конкретные требования для различных типов приложений рассматриваются в Части II настоящего Приложения.

1.6. Оценка экологического риска

Там, где это применимо, заявки на получение регистрационных удостоверений должны включать обзор оценки риска, оценивающий возможные риски для окружающей среды в результате использования и/или утилизации лекарственного препарата, а также предложения по соответствующим положениям о маркировке. Экологический риск, связанный с выпуском лекарственных средств, содержащих или состоящих из ГМО (генетически модифицированных организмов) по смыслу статьи 2 Директивы 2001/18/EC Европейского парламента и Совета от 12 марта 2001 г. о преднамеренном выпуске в окружающей среды модифицированных организмов и отмене Директивы Совета 90/220/EEC(8).

Информация, касающаяся экологического риска, должна быть представлена ​​в приложении к Модулю 1.

Информация должна быть представлена ​​в соответствии с положениями Директивы 2001/18/ЕС, принимая во внимание любые руководящие документы, опубликованные Комиссией в связи с выполнением указанной Директивы.

Информация должна состоять из:

- введение;

- копию любого письменного согласия или согласия на преднамеренное высвобождение в окружающую среду ГМО(ов) для целей исследований и разработок в соответствии с Частью B Директивы 2001/18/EC;

- информация, запрашиваемая в Приложениях II–IV Директивы 2001/18/EC, включая методы обнаружения и идентификации, а также уникальный код ГМО, а также любую дополнительную информацию о ГМО или продукте, имеющую отношение к оценке экологического риска;

- отчет об оценке экологического риска (ERA), подготовленный на основе информации, указанной в Приложениях III и IV Директивы 2001/18/ЕС и в соответствии с Приложением II Директивы 2001/18/ЕС;

- принимая во внимание вышеуказанную информацию и ERA, заключение, в котором предлагается соответствующая стратегия управления рисками, которая включает в себя, применительно к ГМО и рассматриваемому продукту, план послепродажного мониторинга и выявление любых особых деталей, которые должны быть отражены. в сводных характеристиках продукта, маркировке и листке-вкладыше на упаковке;

- соответствующие меры по информированию общественности.

Должна быть включена датированная подпись автора, информация об образовании, профессиональной подготовке и профессиональном опыте автора, а также заявление о родственных отношениях автора с заявителем.

2. МОДУЛЬ 2: РЕЗЮМЕ

Целью этого модуля является обобщение химических, фармацевтических и биологических данных, доклинических данных и клинических данных, представленных в модулях 3, 4 и 5 досье для получения регистрационного удостоверения, а также предоставление отчетов/обзоров, описанных в статье 12 настоящего модуля. Директива.

Критические точки должны быть рассмотрены и проанализированы. Должны быть предоставлены фактические сводки, включая табличные форматы. Эти отчеты должны содержать перекрестные ссылки на табличные форматы или на информацию, содержащуюся в основной документации, представленной в Модуле 3 (химическая, фармацевтическая и биологическая документация), Модуле 4 (доклиническая документация) и Модуле 5 (клиническая документация).

Информация, содержащаяся в Модуле 2, должна быть представлена ​​в соответствии с форматом, содержанием и системой нумерации, указанными в Томе 2 Уведомления заявителям. Обзоры и резюме должны соответствовать основным принципам и требованиям, изложенным в настоящем документе:

2.1. Общее содержание

Модуль 2 должен содержать оглавление научной документации, представленной в модулях 2–5.

2.2. Введение

Должна быть предоставлена ​​информация о фармакологическом классе, механизме действия и предполагаемом клиническом применении лекарственного препарата, на который запрашивается регистрационное удостоверение.

2.3. Общий обзор качества

Обзор информации, связанной с химическими, фармацевтическими и биологическими данными, должен быть представлен в общем обзоре качества.

Необходимо подчеркнуть ключевые критические параметры и вопросы, связанные с аспектами качества, а также обосновать случаи несоблюдения соответствующих руководящих принципов. Этот документ должен соответствовать объему и структуре соответствующих подробных данных, представленных в Модуле 3.

2.4. Доклинический обзор

Требуется комплексная и критическая оценка доклинической оценки лекарственного препарата на животных/in vitro. Должны быть включены обсуждение и обоснование стратегии тестирования и отклонений от соответствующих руководств.

За исключением биологических лекарственных средств, должна быть включена оценка примесей и продуктов разложения, а также их потенциальных фармакологических и токсикологических эффектов. Должны быть обсуждены последствия любых различий в хиральности, химической форме и профиле примесей между соединением, используемым в доклинических исследованиях, и продуктом, поступающим на рынок.

Для биологических лекарственных средств должна оцениваться сопоставимость материала, использованного в доклинических исследованиях, клинических исследованиях, и лекарственного препарата, поступающего на рынок.

Любое новое вспомогательное вещество должно быть предметом специальной оценки безопасности.

Должны быть определены характеристики лекарственного препарата, продемонстрированные в ходе доклинических исследований, и обсуждено влияние результатов на безопасность лекарственного препарата для предполагаемого клинического применения у человека.

2.5. Клинический обзор

Клинический обзор предназначен для обеспечения критического анализа клинических данных, включенных в клиническое резюме и Модуль 5. Должен быть представлен подход к клинической разработке лекарственного препарата, включая критический дизайн исследования, решения, связанные с исследованиями и их проведением. .

Должен быть представлен краткий обзор клинических результатов, включая важные ограничения, а также оценка преимуществ и рисков, основанная на выводах клинических исследований. Требуется интерпретация того, как результаты эффективности и безопасности подтверждают предлагаемые дозы и целевые показания, а также оценка того, как обобщение характеристик продукта и другие подходы позволят оптимизировать преимущества и управлять рисками.

Должны быть объяснены проблемы эффективности или безопасности, возникшие при разработке, а также нерешенные проблемы.

2.6. Доклиническое резюме

Результаты фармакологических, фармакокинетических и токсикологических исследований, проведенных на животных/in vitro, должны быть представлены в виде фактических письменных и табличных сводок, которые должны быть представлены в следующем порядке:

- Введение

- Письменное резюме по фармакологии

- Фармакологическая сводная таблица

- Письменное резюме по фармакокинетике

- Сводная таблица фармакокинетики

- Письменное резюме по токсикологии

- Токсикологическая сводная таблица.

2.7. Клиническое заключение

Должно быть предоставлено подробное фактологическое изложение клинической информации о лекарственном средстве, включенном в Модуль 5. Сюда должны быть включены результаты всех биофармацевтических исследований, клинических фармакологических исследований, а также исследований клинической эффективности и безопасности. Требуется краткий обзор отдельных исследований.

Обобщенная клиническая информация должна быть представлена ​​в следующем порядке:

- Краткое изложение биофармацевтики и связанных с ней аналитических методов

- Резюме клинических фармакологических исследований

- Резюме клинической эффективности

- Краткое описание клинической безопасности

- Конспекты индивидуальных занятий

3. МОДУЛЬ 3: ХИМИЧЕСКАЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, СОДЕРЖАЩИХ ХИМИЧЕСКИЕ И/ИЛИ БИОЛОГИЧЕСКИЕ АКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА.

3.1. Формат и представление

Общая схема Модуля 3 выглядит следующим образом:

- Оглавление

- Свод данных

- Активное вещество

Общая информация

- Номенклатура

- Состав

- Общие свойства

Производство

- Производитель(и)

- Описание производственного процесса и контроля процесса

- Контроль материалов

- Контроль критических шагов и промежуточных продуктов

- Валидация и/или оценка процесса

- Разработка производственного процесса

Характеристика

- Выяснение структуры и других характеристик

- Примеси

Контроль активного вещества

- Спецификация

- Аналитические процедуры

- Валидация аналитических процедур

- Пакетный анализ

- Обоснование спецификации

Справочные стандарты или материалы

Система закрытия контейнеров

Стабильность

- Обзор стабильности и выводы

- Протокол стабильности после утверждения и обязательства по стабильности

- Данные о стабильности

- Готовый лекарственный препарат

Описание и состав лекарственного препарата

Фармацевтическая разработка

- Компоненты лекарственного препарата

- Активное вещество

- Вспомогательные вещества

- Лекарственный препарат

- Разработка рецептуры

- Избытки

- Физико-химические и биологические свойства

- Разработка производственного процесса

- Система закрытия контейнеров

- Микробиологические характеристики

- Совместимость

Производство

- Производитель(и)

- Пакетная формула

- Описание производственного процесса и контроля процесса

- Контроль критических шагов и промежуточных продуктов

- Валидация и/или оценка процесса

Контроль вспомогательных веществ

- Технические характеристики

- Аналитические процедуры

- Валидация аналитических процедур

- Обоснование технических условий

- Вспомогательные вещества человеческого или животного происхождения

- Новые вспомогательные вещества

Контроль готового лекарственного препарата

- Технические характеристики)

- Аналитические процедуры

- Валидация аналитических процедур

- Пакетный анализ

- Характеристика примесей

- Обоснование спецификации(й)

Справочные стандарты или материалы

Система закрытия контейнеров

Стабильность

- Сводная информация о стабильности и заключение

- Протокол стабильности после утверждения и обязательства по стабильности

- Данные о стабильности

- Приложения

- Помещения и оборудование (только биологические лекарственные препараты)

- Оценка безопасности посторонних агентов

- Вспомогательные вещества

- Дополнительная информация Европейского сообщества

- Схема технологической валидации лекарственного препарата

- Медицинский прибор

- Сертификат(ы) соответствия

- Лекарственные средства, содержащие или использующие в процессе производства материалы животного и/или человеческого происхождения (процедура TSE)

- Ссылки на литературу

3.2. Содержание: основные принципы и требования

(1) Предоставленные химические, фармацевтические и биологические данные должны включать в отношении активной субстанции(й) и готового лекарственного препарата всю соответствующую информацию о: разработке, процессе производства, характеристике и свойствах, контроле качества. операции и требования, стабильность, а также описание состава и товарного вида готового лекарственного препарата.

(2) Должны быть предоставлены два основных набора информации, касающиеся активной субстанции(й) и готового лекарственного препарата соответственно.

(3) В этом модуле дополнительно должна быть представлена ​​подробная информация об исходных материалах и сырье, используемых в ходе производственных операций активного вещества(й), а также о вспомогательных веществах, включенных в состав готового лекарственного препарата.

(4) Все процедуры и методы, используемые для производства и контроля активной субстанции и готового лекарственного препарата, должны быть описаны достаточно подробно, чтобы их можно было повторить в контрольных исследованиях, проводимых по запросу компетентного органа. Все процедуры испытаний должны соответствовать состоянию научного прогресса на данный момент и подлежат валидации. Должны быть предоставлены результаты валидационных исследований. В случае процедур испытаний, включенных в Европейскую Фармакопею, это описание должно быть заменено соответствующей подробной ссылкой на монографию(и) и общую главу(и).

(5) Монографии Европейской фармакопеи применимы ко всем веществам, препаратам и фармацевтическим формам, указанным в ней. В отношении других веществ каждое государство-член может требовать соблюдения своей национальной фармакопеи.

Однако, если материал, включенный в Европейскую Фармакопею или в фармакопею государства-члена, был получен методом, который может оставлять примеси, не контролируемые фармакопейной статьей, эти примеси и их максимальные пределы допуска должны быть задекларированы, а также должна быть установлена ​​подходящая процедура испытаний. быть описан. В случаях, когда спецификация, содержащаяся в статье Европейской фармакопеи или национальной фармакопее государства-члена, может оказаться недостаточной для обеспечения качества субстанции, компетентные органы могут запросить более подходящие спецификации у держателя регистрационного удостоверения. Компетентные органы должны информировать органы, ответственные за данную фармакопею. Владелец регистрационного удостоверения должен предоставить органам данной фармакопеи подробную информацию о предполагаемой недостаточности и примененных дополнительных спецификациях.

В случае аналитических процедур, включенных в Европейскую Фармакопею, это описание должно быть заменено в каждом соответствующем разделе соответствующей подробной ссылкой на монографию(и) и общую главу(ы).

(6) В случае, если исходные материалы и сырье, активное вещество(а) или вспомогательное вещество(я) не описаны ни в Европейской фармакопее, ни в фармакопее государства-члена, может быть принято соответствие фармакопее третьей страны. В таких случаях заявитель должен представить копию монографии вместе с подтверждением аналитических процедур, содержащихся в монографии, и, при необходимости, с переводом.

(7) Если действующее вещество и/или сырье и исходный материал или вспомогательное вещество(и) являются предметом статьи Европейской Фармакопеи, заявитель может подать заявку на получение сертификата пригодности, который, если он выдан Европейским директоратом по Качество лекарственных средств, должно быть представлено в соответствующем разделе настоящего Модуля. Данные сертификаты соответствия статьи Европейской Фармакопеи считаются заменяющими соответствующие данные соответствующих разделов, описанных в настоящем Модуле. Производитель должен предоставить заявителю письменную гарантию того, что производственный процесс не подвергался изменениям с момента выдачи сертификата соответствия Европейским директоратом по качеству лекарственных средств.

(8) Для четко определенного действующего вещества производитель действующего вещества или заявитель могут организовать

(i) подробное описание производственного процесса,

(ii) контроль качества во время производства, и

(iii) валидация процесса

должен быть предоставлен в отдельном документе непосредственно компетентным органам производителем активной субстанции в виде мастер-файла активной субстанции.

Однако в этом случае производитель должен предоставить заявителю все данные, которые могут быть необходимы последнему для принятия на себя ответственности за лекарственный препарат. Производитель должен в письменной форме подтвердить заявителю, что он должен обеспечить согласованность партий между партиями и не изменять производственный процесс или спецификации без уведомления заявителя. Документы и сведения, подтверждающие заявление о таком изменении, должны быть предоставлены компетентным органам; эти документы и сведения будут также предоставлены заявителю, если они касаются открытой части мастер-файла активной субстанции.

(9) Конкретные меры по предотвращению передачи губчатых энцефалопатий животных (материалы жвачных животных): на каждом этапе производственного процесса заявитель должен продемонстрировать соответствие используемых материалов Примечаниям к рекомендациям по минимизации риска Передача возбудителей губчатой ​​энцефалопатии животных через лекарственные средства и его обновления, опубликованные Комиссией в Официальном журнале Европейского Союза. Подтверждение соответствия указанному руководству может быть осуществлено путем предоставления либо (предпочтительно) сертификата соответствия соответствующей статье Европейской фармакопеи, выданной Европейским директоратом по качеству лекарственных средств, либо путем предоставления научных данных обосновать это соответствие.

(10) Для посторонних агентов информация, оценивающая риск в отношении потенциального заражения посторонними агентами, независимо от того, являются ли они невирусными или вирусными, как изложено в соответствующих руководствах, а также в соответствующей общей монографии и общей главе Европейской Фармакопеи, должно быть предоставлено.

(11) Любая специальная аппаратура и оборудование, которые могут использоваться на любой стадии процесса производства и операций контроля лекарственного препарата, должны быть описаны достаточно подробно.

(12) Там, где это применимо и необходимо, должна быть предусмотрена маркировка CE, требуемая законодательством Сообщества о медицинских изделиях.

Особое внимание следует уделить следующим выбранным элементам.

3.2.1. Активное вещество(а)

3.2.1.1. Общие сведения и сведения, связанные с исходным сырьем и сырьем.

а) Должна быть предоставлена ​​информация о номенклатуре активного вещества, включая рекомендуемое международное непатентованное название (МНН), название Европейской Фармакопеи, если применимо, химическое наименование(я).

Должна быть представлена ​​структурная формула, включая относительную и абсолютную стереохимию, молекулярную формулу и относительную молекулярную массу. Для биотехнологических лекарственных средств, если применимо, должны быть представлены схематическая аминокислотная последовательность и относительная молекулярная масса.

Для биологических лекарственных средств должен быть указан перечень физико-химических и других соответствующих свойств активной субстанции, в том числе биологической активности.

б) Для целей настоящего Приложения исходные материалы означают все материалы, из которых производится или экстрагируется действующее вещество.

Для биологических лекарственных препаратов исходными материалами являются любые вещества биологического происхождения, такие как микроорганизмы, органы и ткани растительного или животного происхождения, клетки или жидкости (включая кровь или плазму) человеческого или животного происхождения, а также биотехнологические клеточные конструкции ( клеточные субстраты, независимо от того, являются ли они рекомбинантными или нет, включая первичные клетки).

Биологический лекарственный препарат – препарат, действующим веществом которого является биологическое вещество. Биологическое вещество – это вещество, которое производится или извлекается из биологического источника и для его характеристики и определения качества требуется сочетание физико-химических и биологических испытаний, а также производственного процесса и его контроля. Биологическими лекарственными средствами считаются: иммунологические лекарственные средства и лекарственные средства, полученные из человеческой крови и плазмы человека, как они определены соответственно в пунктах (4) и (10) статьи 1; лекарственные средства, подпадающие под действие Части А Приложения к Регламенту (ЕЕС) № 2309/93; Лекарственные средства передовой терапии, как определено в Части IV настоящего Приложения.

Любые другие вещества, используемые для производства или экстракции активного вещества(й), но из которых это активное вещество не получено напрямую, такие как реагенты, культуральные среды, эмбриональная телячья сыворотка, добавки и буферы, используемые в хроматографии и т. д., называются необработанными. материалы.

3.2.1.2. Процесс производства активного вещества(й)

а) Описание процесса производства активной субстанции отражает обязательства заявителя по производству активной субстанции. Для адекватного описания производственного процесса и контроля процесса должна быть предоставлена ​​соответствующая информация, изложенная в руководствах, опубликованных Агентством.

б) Все материалы, необходимые для производства активного вещества(ов), должны быть перечислены с указанием того, где каждый материал используется в процессе. Должна быть предоставлена ​​информация о качестве и контроле этих материалов. Должна быть предоставлена ​​информация, демонстрирующая, что материалы соответствуют стандартам, подходящим для их предполагаемого использования.

Сырьевые материалы должны быть перечислены, а их качество и контроль также должны быть документированы.

Должны быть указаны имя, адрес и ответственность каждого производителя, включая подрядчиков, а также каждой предлагаемой производственной площадки или объекта, участвующего в производстве и испытаниях.

в) К биологическим лекарственным препаратам применяются следующие дополнительные требования.

Происхождение и история исходных материалов должны быть описаны и задокументированы.

Что касается конкретных мер по предотвращению передачи возбудителей губчатой ​​энцефалопатии животных, заявитель должен продемонстрировать, что действующее вещество соответствует Примечанию к руководству по минимизации риска передачи возбудителей губкообразной энцефалопатии животных через лекарственные препараты и его обновлениям, опубликованным Комиссией. в Официальном журнале Европейского Союза.

При использовании банков клеток должно быть показано, что характеристики клеток остались неизменными на уровне пассажа, использованном для производства, и после него.

Семенные материалы, банки клеток, пулы сыворотки или плазмы и другие материалы биологического происхождения, а также, по возможности, материалы, из которых они получены, должны быть проверены на наличие посторонних агентов.

Если присутствие потенциально патогенных посторонних агентов неизбежно, соответствующий материал следует использовать только в том случае, если дальнейшая обработка обеспечит их устранение и/или инактивацию, и это должно быть подтверждено.

Там, где это возможно, производство вакцин должно основываться на системе партий семян и созданных банках клеток. Для бактериальных и вирусных вакцин характеристики инфекционного агента должны быть продемонстрированы на семенах. Кроме того, для живых вакцин стабильность характеристик аттенюации должна быть продемонстрирована на семенах; если этого доказательства недостаточно, характеристики затухания также должны быть продемонстрированы на стадии производства.

Для лекарственных препаратов, полученных из человеческой крови или плазмы, происхождение, а также критерии и процедуры сбора, транспортировки и хранения исходного материала должны быть описаны и документированы в соответствии с положениями, изложенными в Части III настоящего Приложения.

Должны быть описаны производственные помещения и оборудование.

d) Испытания и критерии приемки, проводимые на каждом критическом этапе, информация о качестве и контроле промежуточных продуктов, а также исследования по валидации и/или оценке процесса должны быть предоставлены по мере необходимости.

д) Если присутствие потенциально патогенных посторонних агентов неизбежно, соответствующий материал следует использовать только в том случае, если дальнейшая обработка обеспечит их устранение и/или инактивацию, и это должно быть подтверждено в разделе, посвященном оценке вирусной безопасности.

е) Должно быть предоставлено описание и обсуждение существенных изменений, внесенных в производственный процесс в ходе разработки и/или места производства активной субстанции.

3.2.1.3. Характеристика действующего вещества(й)

Должны быть предоставлены данные, отражающие структуру и другие характеристики действующего вещества(й).

Должно быть предоставлено подтверждение структуры действующего вещества(й) на основе любых физико-химических и/или иммунохимических и/или биологических методов, а также информация о примесях.

3.2.1.4. Контроль активного вещества(й)

Должна быть предоставлена ​​подробная информация о спецификациях, используемых для рутинного контроля активной субстанции(й), обоснование выбора этих спецификаций, методы анализа и их валидация.

Приводятся результаты контроля, проведенного на отдельных партиях, изготовленных в ходе разработки.

3.2.1.5. Справочные стандарты или материалы

Эталонные препараты и стандарты должны быть идентифицированы и подробно описаны. При необходимости следует использовать химические и биологические эталонные материалы Европейской Фармакопеи.

3.2.1.6. Контейнер и система укупоривания действующего вещества

Должно быть предоставлено описание контейнера и системы закрытия, а также их технические характеристики.

3.2.1.7. Стабильность действующего вещества(ов)

а) Типы проведенных исследований, использованные протоколы и результаты исследований должны быть обобщены.

б) Подробные результаты исследований стабильности, включая информацию об аналитических процедурах, использованных для получения данных, и валидации этих процедур, должны быть представлены в соответствующем формате.

c) Должен быть предоставлен протокол стабильности после авторизации и обязательство по стабильности.

3.2.2. Готовый лекарственный препарат

3.2.2.1. Описание и состав готового лекарственного средства

Необходимо предоставить описание готового лекарственного препарата и его состав. Информация должна включать описание лекарственной формы и состава с указанием всех компонентов готового лекарственного препарата, их количества в расчете на единицу, функции компонентов:

- активное вещество(а),

- компонент(ы) вспомогательных веществ, независимо от их природы или использованного количества, включая красители, консерванты, вспомогательные вещества, стабилизаторы, загустители, эмульгаторы, вкусовые и ароматические вещества и т. д.,

- компоненты внешней оболочки лекарственных средств, предназначенные для приема внутрь или иного введения пациенту (твердые капсулы, мягкие капсулы, ректальные капсулы, таблетки, покрытые оболочкой, таблетки, покрытые пленочной оболочкой и т. д.),

- эти сведения должны быть дополнены любыми соответствующими данными, касающимися типа контейнера и, при необходимости, способа его закрытия, а также подробной информацией об устройствах, с помощью которых лекарственный препарат будет использоваться или вводиться и которые будут доставляться вместе с лекарственным препаратом.

«Обычная терминология», используемая при описании компонентов лекарственных средств, означает, несмотря на применение других положений статьи 8 (3) (c):

- в отношении веществ, которые фигурируют в Европейской фармакопее или, в противном случае, в национальной фармакопее одного из государств-членов, основное название в начале рассматриваемой монографической статьи со ссылкой на соответствующую фармакопею,

- в отношении других веществ - международное непатентованное наименование (МНН), рекомендованное Всемирной организацией здравоохранения, либо, при его отсутствии, точное научное обозначение; вещества, не имеющие международного непатентованного названия или точного научного обозначения, должны описываться указанием того, как и из чего они были получены, дополненным, при необходимости, любыми другими соответствующими сведениями,

- в отношении красящих веществ обозначение кодом «Е», присвоенным им в Директиве Совета 78/25/ЕЕС от 12 декабря 1977 г. о сближении правил государств-членов относительно красящих веществ, разрешенных к использованию в лекарственных средствах ( 9) и/или Директиву Европейского парламента и Совета 94/36/EC от 30 июня 1994 г. о цветах для использования в пищевых продуктах(10).

Для того чтобы дать «количественный состав» активной субстанции (веществ) готовых лекарственных средств, необходимо, в зависимости от рассматриваемой лекарственной формы, указать массу или количество единиц биологической активности либо на дозу, либо на количество единиц биологической активности. -единица или на единицу массы или объема каждого действующего вещества.

Активные вещества, присутствующие в форме соединений или производных, должны обозначаться количественно по их общей массе и, если необходимо или уместно, по массе активного вещества или веществ молекулы.

Для лекарственных препаратов, содержащих действующее вещество, которое впервые является предметом заявки на получение регистрационного удостоверения в любом государстве-члене, количественное указание активного вещества, которое представляет собой соль или гидрат, должно систематически выражаться в единицах массы. активного вещества или веществ в молекуле. Все впоследствии зарегистрированные в государствах-членах лекарственные средства должны иметь одинаковый количественный состав для одной и той же активной субстанции.

Для веществ, которые не могут быть определены молекулярным путем, используются единицы биологической активности. Если Всемирная организация здравоохранения определила международную единицу биологической активности, она должна использоваться. Если международная единица не определена, единицы биологической активности должны быть выражены таким образом, чтобы обеспечить однозначную информацию об активности веществ, используя, где это применимо, единицы Европейской фармакопеи.

3.2.2.2. Фармацевтические разработки

Эта глава должна быть посвящена информации об исследованиях по разработке, проведенных с целью установления того, что лекарственная форма, рецептура, процесс производства, система укупорки контейнера, микробиологические показатели и инструкции по применению соответствуют назначению, указанному в досье заявки на получение регистрационного удостоверения.

Исследования, описанные в этой главе, отличаются от обычных контрольных испытаний, проводимых в соответствии со спецификациями. Критические параметры рецептуры и атрибуты процесса, которые могут повлиять на воспроизводимость серии, эффективность и качество лекарственного препарата, должны быть идентифицированы и описаны. Дополнительные подтверждающие данные, где это необходимо, должны быть указаны в соответствующих главах Модуля 4 (Отчеты о неклинических исследованиях) и Модуля 5 (Отчеты о клинических исследованиях) досье заявки на получение регистрационного удостоверения.

а) Совместимость действующего вещества с вспомогательными веществами, а также ключевые физико-химические характеристики действующего вещества, которые могут повлиять на эффективность готового продукта или совместимость различных активных веществ друг с другом в случае комбинированных препаратов, должны быть документально подтверждены.

б) Выбор вспомогательных веществ, в частности, в отношении их соответствующих функций и концентрации, должен быть документирован.

в) Должно быть предоставлено описание разработки готового продукта с учетом предполагаемого пути введения и использования.

d) Любое превышение состава(ов) должно быть гарантировано.

д) Что касается физико-химических и биологических свойств, все параметры, имеющие отношение к характеристикам готового продукта, должны быть рассмотрены и задокументированы.

е) Должен быть представлен выбор и оптимизация производственного процесса, а также различия между производственным процессом(ами), используемым для производства опорных клинических серий, и процессом, используемым для производства предлагаемого готового лекарственного препарата.

g) Пригодность контейнера и системы закрытия, используемых для хранения, транспортировки и использования готового продукта, должна быть документально подтверждена. Возможно, необходимо рассмотреть возможное взаимодействие между лекарственным средством и контейнером.

h) Микробиологические свойства лекарственной формы в отношении нестерильных и стерильных продуктов должны соответствовать требованиям Европейской Фармакопеи и документально оформляться ими.

i) Для предоставления соответствующей и вспомогательной информации для маркировки должна быть документально подтверждена совместимость готового продукта с разбавителями для восстановления или дозирующими устройствами.

3.2.2.3. Процесс производства готового лекарственного препарата

а) Описание метода производства, сопровождающее заявку на получение торговой лицензии в соответствии со статьей 8 (3) (d), должно быть составлено таким образом, чтобы дать адекватное описание характера используемых операций.

Для этой цели оно должно включать как минимум:

- упоминание различных стадий производства, включая контроль процесса и соответствующие критерии приемки, чтобы можно было оценить, могли ли процессы, используемые при производстве фармацевтической формы, привести к неблагоприятным изменениям в компонентах,

- в случае непрерывного производства полная информация о мерах предосторожности, принятых для обеспечения однородности готового продукта,

- экспериментальные исследования, подтверждающие производственный процесс, где используется нестандартный метод изготовления или где это критично для продукции,

- для стерильных лекарственных средств - подробные сведения об используемых процессах стерилизации и/или асептических процедурах,

- подробная формула партии.

Должны быть указаны имя, адрес и ответственность каждого производителя, включая подрядчиков, а также каждой предлагаемой производственной площадки или объекта, участвующего в производстве и испытаниях.

б) Должны быть включены сведения, относящиеся к контрольным испытаниям продукции, которые могут проводиться на промежуточной стадии производственного процесса с целью обеспечения последовательности производственного процесса.

Эти испытания необходимы для проверки соответствия лекарственного препарата рецептуре, когда, в исключительных случаях, заявитель предлагает аналитический метод исследования готового препарата, который не включает определение всех активных веществ (или всех вспомогательных компонентов, подлежащих проверке). те же требования, что и к активным веществам).

То же самое относится и к случаям, когда контроль качества готового продукта зависит от внутрипроизводственных контрольных испытаний, особенно если лекарственный препарат в основном определяется методом его приготовления.

c) Должны быть предоставлены описание, документация и результаты исследований по валидации критических этапов или критических анализов, используемых в производственном процессе.

3.2.2.4. Контроль вспомогательных веществ

а) Все материалы, необходимые для производства вспомогательного вещества(ов), должны быть перечислены с указанием того, где каждый материал используется в процессе. Должна быть предоставлена ​​информация о качестве и контроле этих материалов. Должна быть предоставлена ​​информация, демонстрирующая, что материалы соответствуют стандартам, подходящим для их предполагаемого использования.

Красящие вещества во всех случаях должны удовлетворять требованиям Директив 78/25/EEC и/или 94/36/EC. Кроме того, красящие вещества должны соответствовать критериям чистоты, установленным Директивой 95/45/EC с поправками.

б) Для каждого вспомогательного вещества должны быть подробно описаны спецификации и их обоснование. Аналитические процедуры должны быть описаны и должным образом подтверждены.

в) Особое внимание следует уделять вспомогательным веществам человеческого или животного происхождения.

Что касается конкретных мер по предотвращению передачи возбудителей губчатой ​​энцефалопатии животных, заявитель также должен продемонстрировать в отношении вспомогательных веществ, что лекарственный препарат изготовлен в соответствии с «Примечаниями к рекомендациям по минимизации риска передачи возбудителей губчатой ​​энцефалопатии животных через лекарственные препараты и их обновления, опубликованные Комиссией в Официальном журнале Европейского Союза.

Демонстрация соответствия вышеупомянутым указаниям может быть осуществлена ​​либо путем предоставления сертификата соответствия соответствующей монографии по трансмиссивным губчатым энцефалопатиям Европейской Фармакопеи, либо путем предоставления научных данных, подтверждающих это соответствие.

г) Новые вспомогательные вещества:

Для вспомогательных веществ, впервые используемых в лекарственном препарате или новым путем введения, должны быть предоставлены полные сведения о производстве, характеристиках и средствах контроля с перекрестными ссылками на подтверждающие данные о безопасности, как доклинические, так и клинические. в соответствии с ранее описанным форматом активного вещества.

Должен быть представлен документ, содержащий подробную химическую, фармацевтическую и биологическую информацию. Эта информация должна быть отформатирована в том же порядке, что и глава, посвященная активным веществам Модуля 3.

Информация о новом вспомогательном веществе(ах) может быть представлена ​​как отдельный документ в формате, описанном в предыдущих параграфах. Если заявитель отличается от производителя нового вспомогательного вещества, указанный отдельный документ должен быть доступен заявителю для подачи в компетентный орган.

Дополнительная информация об исследованиях токсичности нового вспомогательного вещества должна быть представлена ​​в Модуле 4 досье.

Клинические исследования должны быть представлены в Модуле 5.

3.2.2.5. Контроль готового лекарственного препарата

Для контроля готового лекарственного препарата партией лекарственного препарата признается объект, включающий все единицы лекарственной формы, изготовленные из одного и того же исходного количества материала и прошедшие одинаковую серию операций по изготовлению и/или стерилизации. или, в случае непрерывного производственного процесса, все единицы продукции, изготовленные за определенный период времени.

При отсутствии соответствующего обоснования максимально допустимое отклонение содержания действующего вещества в готовом препарате не должно превышать +- 5 % на момент производства.

Должна быть предоставлена ​​подробная информация о технических характеристиках (выпуске и сроке годности), обосновании их выбора, методах анализа и их валидации.

3.2.2.6. Справочные стандарты или материалы

Референтные препараты и стандарты, используемые для исследования готового лекарственного препарата, должны быть идентифицированы и подробно описаны, если это ранее не было предусмотрено в разделе, касающемся активной субстанции.

3.2.2.7. Тара и укупорка готового лекарственного средства

Должно быть предоставлено описание контейнера и системы(ов) закрытия, включая идентификацию каждого материала непосредственной упаковки и их характеристики. Спецификации должны включать описание и идентификацию. При необходимости должны быть включены нефармакопейные методы (с валидацией).

Для нефункциональных материалов внешней упаковки должно быть предоставлено только краткое описание. Для функциональных материалов внешней упаковки должна быть представлена ​​дополнительная информация.

3.2.2.8. Стабильность готового лекарственного препарата

а) должны быть обобщены виды проведенных исследований, использованные протоколы и результаты исследований;

б) Подробные результаты исследований стабильности, включая информацию об аналитических процедурах, использованных для получения данных, и валидации этих процедур, должны быть представлены в соответствующем формате; в случае вакцин при необходимости должна быть предоставлена ​​информация о кумулятивной стабильности;

c) Должен быть предоставлен протокол стабильности после авторизации и обязательство по стабильности.

4. МОДУЛЬ 4: ДОНКЛИНИЧЕСКИЕ ОТЧЕТЫ

4.1. Формат и представление

Общая схема Модуля 4 выглядит следующим образом:

- Оглавление

- Отчеты об исследованиях

- Фармакология

- Первичная фармакодинамика

- Вторичная фармакодинамика

- Фармакология безопасности

- Фармако-динамические взаимодействия

- Фармакокинетика

- Аналитические методы и отчеты о валидации

- Поглощение

- Распределение

- Метаболизм

- Экскреция

- Фармакокинетические взаимодействия (доклинические)

- Другие фармакокинетические исследования

- Токсикология

- Токсичность однократной дозы

- Токсичность повторной дозы

- Генотоксичность

- В пробирке

- In vivo (включая вспомогательные токсико-кинетические оценки)

- Канцерогенность

- Долгосрочное обучение

- Краткосрочное или среднесрочное обучение

- Другие исследования

- Репродуктивная токсичность и токсичность для развития

- Фертильность и раннее эмбриональное развитие

- Эмбрионально-фетальное развитие

- Пренатальное и постнатальное развитие.

- Исследования, в которых потомству (молодым животным) вводят дозы и/или дополнительно оценивают

- Местная толерантность

- Другие исследования токсичности

- Антигенность

- Иммунотоксичность

- Механистические исследования

- Зависимость

- Метаболиты

- Примеси

- Другой

- Ссылки на литературу

4.2. Содержание: основные принципы и требования

Особое внимание следует уделить следующим выбранным элементам.

(1) Фармакологические и токсикологические испытания должны показать:

а) потенциальная токсичность продукта и любые опасные или нежелательные токсические эффекты, которые могут возникнуть в предлагаемых условиях использования у человека; их следует оценивать в зависимости от соответствующего патологического состояния;

б) фармакологические свойства продукта как в качественном, так и в количественном отношении к предполагаемому использованию у человека. Все результаты должны быть надежными и общеприменимыми. При необходимости при разработке экспериментальных методов и оценке результатов должны использоваться математические и статистические процедуры.

Дополнительно необходимо предоставить клиницистам информацию о терапевтическом и токсикологическом потенциале продукта.

(2) Для биологических лекарственных средств, таких как иммунологические лекарственные средства и лекарственные средства, полученные из человеческой крови или плазмы, требования настоящего Модуля, возможно, придется адаптировать для отдельных препаратов; поэтому проведенная программа испытаний должна быть обоснована заявителем.

При разработке программы испытаний необходимо учитывать следующее:

все тесты, требующие повторного введения продукта, должны быть разработаны с учетом возможной индукции и вмешательства антител;

Необходимо рассмотреть возможность исследования репродуктивной функции, эмбриональной/фетальной и перинатальной токсичности, мутагенного потенциала и канцерогенного потенциала. Если речь идет о компонентах, отличных от активного вещества(ов), валидация их удаления может заменить исследование.

(3) Должны быть исследованы токсикология и фармакокинетика вспомогательного вещества, впервые используемого в фармацевтической сфере.

(4) Если существует вероятность значительного разложения лекарственного препарата во время хранения, необходимо учитывать токсикологию продуктов разложения.

4.2.1. Фармакология

Фармакологическое исследование должно следовать двум различным направлениям.

- Во-первых, действия, связанные с предполагаемым терапевтическим применением, должны быть надлежащим образом исследованы и описаны. По возможности следует использовать признанные и валидированные методы анализа как in vivo, так и in vitro. Новые экспериментальные методы должны быть описаны настолько подробно, чтобы их можно было воспроизвести. Результаты должны быть выражены в количественном выражении с использованием, например, кривых «доза-эффект», кривых «время-эффект» и т. д. По возможности следует проводить сравнения с данными, относящимися к веществу или веществам со сходным терапевтическим действием.

- Во-вторых, заявитель должен изучить потенциальное нежелательное фармакодинамическое воздействие вещества на физиологические функции. Эти исследования должны проводиться при воздействиях в ожидаемом терапевтическом диапазоне и выше. Методики эксперимента, если они не являются стандартными, должны быть описаны настолько подробно, чтобы их можно было воспроизвести, а исследователь должен доказать их достоверность. Любое подозрение на изменение реакции в результате повторного введения вещества должно быть расследовано.

Для фармакодинамического взаимодействия лекарственных средств испытания комбинаций действующих веществ могут быть обусловлены либо фармакологическими предпосылками, либо признаками терапевтического эффекта. В первом случае фармакодинамическое исследование должно продемонстрировать те взаимодействия, которые могут иметь ценность при терапевтическом применении комбинации. Во втором случае, когда научное обоснование комбинации ищется посредством терапевтических экспериментов, исследование должно определить, могут ли ожидаемые эффекты от комбинации быть продемонстрированы на животных, и, по крайней мере, должна быть изучена важность любых побочных эффектов.

4.2.2. Фармакокинетика

Фармакокинетика означает изучение судьбы активного вещества и его метаболитов в организме и охватывает изучение всасывания, распределения, метаболизма (биотрансформации) и выведения этих веществ.

Изучение этих различных фаз может осуществляться главным образом с помощью физических, химических или, возможно, биологических методов, а также путем наблюдения за фактической фармакодинамической активностью самого вещества.

Информация о распространении и ликвидации необходима во всех случаях, когда такие данные необходимы для определения дозировки для человека, а также в отношении химиотерапевтических веществ (антибиотиков и т.п.) и веществ, применение которых зависит от их нефармакодинамического действия. (например, многочисленные диагностические средства и т. д.).

Исследования in vitro также могут проводиться с преимуществом использования человеческого материала для сравнения с животным материалом (т.е. связывание с белками, метаболизм, взаимодействие лекарственного средства).

Необходимо фармакокинетическое исследование всех фармакологически активных веществ. В случае новых комбинаций известных веществ, которые исследовались в соответствии с положениями настоящей Директивы, фармакокинетические исследования могут не потребоваться, если испытания на токсичность и терапевтические эксперименты оправдывают их отсутствие.

Фармакокинетическая программа должна быть разработана таким образом, чтобы обеспечить возможность сравнения и экстраполяции между животными и людьми.

4.2.3. Токсикология

а) Токсичность при однократном приеме

Тест на однократную дозу токсичности — качественное и количественное исследование токсических реакций, которые могут возникнуть в результате однократного введения действующего вещества или веществ, содержащихся в лекарственном препарате, в тех соотношениях и физико-химическом состоянии, в которых они присутствуют. в реальном продукте.

Тест на токсичность однократной дозы должен проводиться в соответствии с соответствующими руководящими принципами, опубликованными Агентством.

б) Токсичность при повторных дозах

Тесты на токсичность при повторных дозах предназначены для выявления любых физиологических и/или анатомо-патологических изменений, вызванных повторным введением исследуемого действующего вещества или комбинации действующих веществ, и для определения того, как эти изменения связаны с дозировкой.

Как правило, желательно провести два теста: один краткосрочный, продолжительностью от двух до четырех недель, другой долгосрочный. Продолжительность последнего зависит от условий клинического применения. Его цель – описать потенциальные побочные эффекты, на которые следует обратить внимание в клинических исследованиях. Продолжительность определяется в соответствующих руководствах, опубликованных Агентством.

в) Генотоксичность

Целью изучения мутагенного и кластогенного потенциала является выявление изменений, которые вещество может вызывать в генетическом материале индивидуумов или клеток. Мутагенные вещества могут представлять опасность для здоровья, поскольку воздействие мутагена несет в себе риск возникновения мутаций зародышевой линии с возможностью наследственных заболеваний, а также риск соматических мутаций, в том числе приводящих к раку. Эти исследования обязательны для любого нового вещества.

г) Канцерогенность

Испытания на выявление канцерогенного воздействия обычно требуются:

1. Эти исследования должны проводиться для любого лекарственного препарата, предполагаемое клиническое применение которого рассчитано на длительный период жизни пациента, либо непрерывно, либо повторно с перерывами.

2. Эти исследования рекомендуются для некоторых лекарственных средств, если есть опасения по поводу их канцерогенного потенциала, например. из продукта того же класса или аналогичной структуры или на основании данных исследований токсичности при повторных дозах.

3. Исследования с однозначно генотоксичными соединениями не нужны, поскольку предполагается, что они являются межвидовыми канцерогенами, представляющими опасность для человека. Если такой лекарственный препарат предназначен для хронического введения людям, может потребоваться хроническое исследование для выявления ранних онкогенных эффектов.

д) Репродуктивная токсичность и токсичность для развития

Исследование возможных нарушений репродуктивной функции самца или самки, а также вредного воздействия на потомство проводится с помощью соответствующих тестов.

Эти тесты включают исследования влияния на репродуктивную функцию взрослых мужчин и женщин, исследования токсических и тератогенных эффектов на всех стадиях развития от зачатия до половой зрелости, а также скрытых эффектов, когда исследуемый лекарственный препарат вводится женщине во время беременности. беременность.

Отсутствие этих испытаний должно быть адекватно обосновано.

В зависимости от показаний применения лекарственного препарата могут потребоваться дополнительные исследования, посвященные развитию применения лекарственного препарата потомству.

Исследования токсичности для эмбриона/плода обычно проводятся на двух видах млекопитающих, один из которых не является грызуном. Пери- и постнатальные исследования должны проводиться как минимум у одного вида. Если известно, что метаболизм лекарственного средства у определенного вида аналогичен метаболизму у человека, желательно включить этот вид. Также желательно, чтобы один из видов был тем же, что и в исследованиях токсичности при повторных дозах.

Состояние научных знаний на момент подачи заявки должно учитываться при определении плана исследования.

е) Местная толерантность

Целью исследований местной переносимости является установление переносимости лекарственных средств (как действующих веществ, так и вспомогательных веществ) в участках организма, которые могут вступать в контакт с лекарственным средством в результате его применения при клиническом применении. Стратегия испытаний должна быть такой, чтобы любые механические эффекты введения или чисто физико-химические действия продукта можно было отличить от токсикологических или фармакодинамических.

Тестирование местной переносимости должно проводиться с препаратом, разработанным для применения человеком, с использованием носителя и/или вспомогательных веществ при лечении контрольной группы(ов). Положительные контроли/эталонные вещества должны быть включены при необходимости.

Дизайн тестов на местную толерантность (выбор вида, продолжительности, частоты и пути введения, доз) будет зависеть от исследуемой проблемы и предполагаемых условий введения при клиническом использовании. При необходимости необходимо провести обратимость местных поражений.

Исследования на животных могут быть заменены валидированными испытаниями in vitro при условии, что результаты испытаний сопоставимы по качеству и полезности для целей оценки безопасности.

Для химических веществ, наносимых на кожу (например, дермально, ректально, вагинально), сенсибилизирующий потенциал должен быть оценен по крайней мере с помощью одной из доступных в настоящее время тест-систем (анализ на морских свинках или анализ местных лимфатических узлов).

5. МОДУЛЬ 5: ОТЧЕТЫ О КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ

5.1. Формат и представление

Общая схема Модуля 5 выглядит следующим образом:

- Содержание отчетов о клинических исследованиях.

- Табличный список всех клинических исследований.

- Отчеты о клинических исследованиях

- Отчеты биофармацевтических исследований

- Отчеты об исследованиях биодоступности

- Сравнительные отчеты об исследованиях биодоступности и биоэквивалентности.

- In vitro - Отчет об исследовании корреляции in vivo

- Отчеты о биоаналитических и аналитических методах

- Отчеты об исследованиях, касающихся фармакокинетики с использованием биоматериалов человека.

- Отчеты об исследованиях связывания белков плазмы

- Отчеты об исследованиях печеночного метаболизма и взаимодействия

- Отчеты об исследованиях с использованием других биоматериалов человека

- Отчеты о фармакокинетических исследованиях человека

- Здоровые субъекты. Фармакокинетика и первоначальные отчеты об исследованиях переносимости.

- Фармакокинетика пациентов и первоначальные отчеты об исследованиях переносимости.

- Отчеты об исследованиях фармакокинетики внутреннего фактора

- Отчеты об исследованиях фармакокинетики внешнего фактора

- Отчеты о популяционных исследованиях фармакокинетики

- Отчеты о фармакодинамических исследованиях человека

- Отчеты о фармакодинамических и фармакокинетических/фармакодинамических исследованиях у здоровых субъектов.

- Отчеты об исследованиях фармакодинамических и фармакокинетических/фармакодинамических исследований пациентов.

- Отчеты об исследованиях эффективности и безопасности

- Отчеты о контролируемых клинических исследованиях, имеющих отношение к заявленному показанию.

- Отчеты о неконтролируемых клинических исследованиях

- Отчеты об анализе данных более чем одного исследования, включая любые формальные комплексные анализы, метаанализы и связующие анализы.

- Другие отчеты об исследованиях

- Отчеты о постмаркетинговом опыте

- Ссылки на литературу

5.2. Содержание: основные принципы и требования

Особое внимание следует уделить следующим выбранным элементам.

а) Клинические данные, предоставляемые в соответствии со статьями 8 (3) (i) и 10 (1), должны позволять сформировать достаточно хорошо обоснованное и научно обоснованное мнение о том, удовлетворяет ли лекарственный препарат критериям, регулирующим выдачу разрешения. разрешение на продажу. Следовательно, важным требованием является сообщение о результатах всех клинических исследований, как благоприятных, так и неблагоприятных.

б) Клиническим испытаниям всегда должны предшествовать адекватные фармакологические и токсикологические испытания, проводимые на животных в соответствии с требованиями Модуля 4 настоящего Приложения. Исследователь должен ознакомиться с выводами, сделанными в результате фармакологических и токсикологических исследований, и, следовательно, заявитель должен предоставить ему, по крайней мере, брошюру исследователя, содержащую всю соответствующую информацию, известную до начала клинического исследования, включая химическую, фармацевтическую и биологическую информацию. данные, токсикологические, фармакокинетические и фармакодинамические данные на животных и результаты ранее проведенных клинических исследований, с достаточными данными для обоснования характера, масштаба и продолжительности предлагаемого исследования; полные фармакологические и токсикологические отчеты должны быть предоставлены по запросу. Для материалов человеческого или животного происхождения необходимо использовать все доступные средства для обеспечения безопасности от передачи инфекционных агентов до начала исследования.

в) Владельцы регистрационных удостоверений должны обеспечить хранение важных документов клинических исследований (включая формы отчетов о случаях заболевания), помимо медицинских карт субъектов, у владельцев данных:

- в течение не менее 15 лет после завершения или прекращения исследования,

- или в течение как минимум двух лет после выдачи последнего разрешения на продажу в Европейском сообществе и при отсутствии ожидающих или предполагаемых заявок на продажу в Европейском сообществе,

- или в течение как минимум двух лет после официального прекращения клинической разработки исследуемого продукта.

Медицинские файлы субъекта должны храниться в соответствии с применимым законодательством и в течение максимального периода времени, разрешенного больницей, учреждением или частной практикой.

Однако документы могут храниться в течение более длительного периода, если этого требуют применимые нормативные требования или по соглашению со спонсором. Спонсор обязан проинформировать больницу, учреждение или практику о том, когда эти документы больше не нужно хранить.

Спонсор или другой владелец данных должен хранить всю другую документацию, относящуюся к исследованию, до тех пор, пока продукт разрешен. Эта документация должна включать: протокол, включая обоснование, цели, статистический дизайн и методологию исследования, условия его проведения и управления, а также подробную информацию об исследуемом продукте, референтном лекарственном препарате и/или использованном плацебо; стандартные операционные процедуры; все письменные заключения по протоколу и процедурам; брошюра следователя; формы отчетов по каждому предмету исследования; заключительный отчет; сертификат(а) аудита, если таковой имеется. Окончательный отчет должен храниться у спонсора или последующего владельца в течение пяти лет после прекращения регистрации лекарственного препарата.

Помимо исследований, проводимых в Европейском Сообществе, держатель регистрационного удостоверения должен принять любые дополнительные меры по архивированию документации в соответствии с положениями Директивы 2001/20/ЕС и реализации подробных руководств.

Любая смена владельца данных должна быть документирована.

Все данные и документы должны быть доступны по запросу соответствующих органов.

г) Подробности каждого клинического исследования должны содержать достаточно подробностей, позволяющих вынести объективное суждение:

- протокол, включая обоснование, цели, статистический дизайн и методологию исследования, условия его проведения и управления, а также подробную информацию об используемом исследуемом лекарственном препарате.

- сертификат(а) аудита, если имеется

- список исследователей, и каждый исследователь должен указать свое имя, адрес, должности, квалификацию и клинические обязанности, указать, где проводилось исследование, и собрать информацию в отношении каждого пациента индивидуально, включая формы истории болезни по каждому пациенту. предмет испытания

- заключительный отчет, подписанный исследователем, а для многоцентровых исследований - всеми исследователями или координирующим (главным) исследователем.

д) Подробная информация о клинических исследованиях, упомянутых выше, должна быть направлена ​​компетентным органам. Однако по согласованию с компетентными органами заявитель может не указывать часть этой информации. Полная документация должна быть предоставлена ​​немедленно по запросу.

Исследователь в своих заключениях по экспериментальным данным должен выразить мнение о безопасности препарата при нормальных условиях применения, его переносимости, эффективности и любую полезную информацию, касающуюся показаний и противопоказаний, дозировки и средней продолжительности лечения. а также любые особые меры предосторожности, которые следует соблюдать во время лечения, и клинические симптомы передозировки. Сообщая о результатах многоцентрового исследования, главный исследователь в своих заключениях должен выразить мнение о безопасности и эффективности исследуемого лекарственного препарата от имени всех центров.

f) Клинические наблюдения должны быть обобщены для каждого исследования с указанием:

1) количество и пол субъектов, подвергшихся лечению;

2) отбор и возрастное распределение исследуемых групп больных и проведение сравнительных испытаний;

3) количество пациентов, досрочно выбывших из исследований, и причины такого выхода;

4) если контролируемые исследования проводились в вышеуказанных условиях, была ли контрольная группа:

- не лечился

- получил плацебо

- получил другой лекарственный препарат известного действия

- получали лечение, отличное от терапии с использованием лекарственных средств

5) частота наблюдаемых побочных реакций;

6) сведения о пациентах, которые могут подвергаться повышенному риску, например: пожилые люди, дети, женщины в период беременности или менструации, а также чье физиологическое или патологическое состояние требует особого внимания;

7) параметры или критерии оценки эффективности и результаты по этим параметрам;

8) статистическую оценку результатов, если этого требует дизайн испытаний и задействованные переменные факторы.

ж) Кроме того, следователь всегда указывает свои замечания по поводу:

1) любые признаки привыкания, привыкания или трудности отлучения пациентов от лекарственного препарата;

2) любые взаимодействия, наблюдавшиеся с другими лекарственными средствами, назначаемыми одновременно;

3) критерии, определяющие исключение отдельных пациентов из исследований;

4) любые случаи смерти, произошедшие во время исследования или в течение периода наблюдения.

з) Сведения о новой комбинации лекарственных веществ должны быть идентичны тем, которые требуются для новых лекарственных средств, и должны обосновывать безопасность и эффективность комбинации.

i) Полное или частичное отсутствие данных должно быть объяснено. Если в ходе испытаний будут получены неожиданные результаты, необходимо провести и проанализировать дальнейшие доклинические токсикологические и фармакологические испытания.

к) Если лекарственное средство предназначено для длительного применения, должны быть указаны любые изменения фармакологического действия после повторного введения, а также установление длительной дозировки.

5.2.1. Отчеты биофармацевтических исследований

Должны быть предоставлены отчеты об исследованиях биодоступности, сравнительная биодоступность, отчеты об исследованиях биоэквивалентности, отчеты о корреляционных исследованиях in vitro и in vivo, а также биоаналитические и аналитические методы.

Кроме того, при необходимости должна быть проведена оценка биодоступности для демонстрации биоэквивалентности лекарственных средств, указанных в Статье 10 (1) (а).

5.2.2. Отчеты об исследованиях фармакокинетики с использованием человеческих биоматериалов.

Для целей настоящего Приложения человеческие биоматериалы означают любые белки, клетки, ткани и родственные материалы, полученные из человеческих источников, которые используются in vitro или ex vivo для оценки фармакокинетических свойств лекарственных веществ.

В этом отношении должны быть предоставлены отчеты об исследованиях связывания с белками плазмы, исследованиях печеночного метаболизма и взаимодействия активных веществ, а также исследованиях с использованием других биоматериалов человека.

5.2.3. Отчеты о фармакокинетических исследованиях на людях

а) Должны быть описаны следующие фармакокинетические характеристики:

- поглощение (скорость и степень),

- распределение,

- обмен веществ,

- выделение.

Должны быть описаны клинически значимые особенности, включая значение кинетических данных для режима дозирования, особенно для пациентов из группы риска, а также различия между видами человека и животных, использованными в доклинических исследованиях.

В дополнение к стандартным фармакокинетическим исследованиям с использованием нескольких образцов, популяционный фармакокинетический анализ, основанный на разреженной выборке во время клинических исследований, может также решить вопросы о вкладе внутренних и внешних факторов в вариабельность взаимосвязи «доза-фармакокинетический ответ». Должны быть предоставлены отчеты фармакокинетических исследований и исследований начальной переносимости у здоровых субъектов и пациентов, отчеты фармакокинетических исследований по оценке воздействия внутренних и внешних факторов, а также отчеты популяционных фармакокинетических исследований.

б) Если лекарственный препарат обычно назначается одновременно с другими лекарственными средствами, должны быть приведены сведения об испытаниях совместного применения, проведенных для демонстрации возможного изменения фармакологического действия.

Необходимо исследовать фармакокинетические взаимодействия действующего вещества с другими лекарственными средствами или веществами.

5.2.4. Отчеты фармакодинамических исследований на людях

а) Фармакодинамическое действие, коррелирующее с эффективностью, должно быть продемонстрировано, включая:

- взаимосвязь «доза-реакция» и ее временной ход,

- обоснование дозировки и условий применения,

- способ действия, если это возможно.

Должно быть описано фармакодинамическое действие, не связанное с эффективностью.

Демонстрация фармакодинамических эффектов у людей сама по себе не является достаточной для обоснования выводов относительно какого-либо конкретного потенциального терапевтического эффекта.

б) Если лекарственный препарат обычно назначается одновременно с другими лекарственными средствами, должны быть приведены сведения об испытаниях совместного применения, проведенных для демонстрации возможного изменения фармакологического действия.

Необходимо исследовать фармакодинамические взаимодействия действующего вещества с другими лекарственными средствами или веществами.

5.2.5. Отчеты об исследованиях эффективности и безопасности

5.2.5.1. Отчеты о контролируемых клинических исследованиях, имеющих отношение к заявленному показанию

В общем, клинические исследования должны проводиться как «контролируемые клинические исследования», если это возможно, рандомизированные и, при необходимости, в сравнении с плацебо и признанным лекарственным средством с доказанной терапевтической ценностью; любая другая конструкция должна быть обоснована. Лечение контрольных групп будет варьироваться от случая к случаю, а также будет зависеть от этических соображений и терапевтической области; таким образом, в некоторых случаях может быть более уместным сравнивать эффективность нового лекарственного средства с эффективностью уже известного лекарственного средства с доказанной терапевтической ценностью, а не с эффектом плацебо.

(1) Насколько это возможно, и особенно в исследованиях, в которых эффект продукта не может быть объективно измерен, должны быть предприняты шаги, чтобы избежать предвзятости, включая методы рандомизации и слепого метода.

(2) Протокол исследования должен включать подробное описание используемых статистических методов, количества и причин включения пациентов (включая расчеты мощности исследования), уровня значимости, который будет использоваться, и описания. статистической единицы. Меры, принятые во избежание систематической ошибки, особенно методы рандомизации, должны быть документированы. Включение большого числа субъектов в исследование не должно рассматриваться как адекватная замена должным образом контролируемого исследования.

Данные по безопасности должны быть проверены с учетом рекомендаций, опубликованных Комиссией, с особым вниманием к событиям, приводящим к изменению дозы или необходимости сопутствующего лечения, серьезным нежелательным явлениям, событиям, приводящим к отмене препарата, и смертельным случаям. Должны быть выявлены любые пациенты или группы пациентов с повышенным риском, и особое внимание должно быть уделено потенциально уязвимым пациентам, которые могут присутствовать в небольшом количестве, например, детям, беременным женщинам, немощным пожилым людям, людям с выраженными нарушениями обмена веществ или выделения и т. д. Значение Должна быть описана оценка безопасности возможного применения лекарственного препарата.

5.2.5.2. Отчеты об исследованиях неконтролируемых клинических исследований, отчеты об анализе данных более чем одного исследования и другие отчеты о клинических исследованиях.

Эти отчеты должны быть предоставлены.

5.2.6. Отчеты о постмаркетинговом опыте

Если лекарственное средство уже зарегистрировано в третьих странах, должна быть предоставлена ​​информация о побочных реакциях соответствующего лекарственного средства и лекарственных средств, содержащих одно и то же активное вещество(а), в зависимости от интенсивности использования, если это возможно.

5.2.7. Формы отчетов о случаях заболевания и индивидуальные списки пациентов

При подаче в соответствии с соответствующим Руководством, опубликованным Агентством, формы отчетов о случаях заболевания и списки индивидуальных данных пациентов должны быть предоставлены и представлены в том же порядке, что и отчеты о клинических исследованиях, и проиндексированы по исследованиям.

ЧАСТЬ II

СПЕЦИАЛЬНЫЕ МАРКЕТИНГОВЫЕ ДОСЬЕ И ТРЕБОВАНИЯ

Некоторые лекарственные средства обладают специфическими особенностями, которые таковы, что все требования досье заявки на получение регистрационного удостоверения, изложенные в Части I настоящего Приложения, должны быть адаптированы. Чтобы принять во внимание эти конкретные ситуации, заявители должны следовать соответствующему и адаптированному представлению досье.

1. УСТАНОВЛЕННОЕ МЕДИЦИНСКОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ

Для лекарственных средств, действующее вещество(а) которых имеет/имеет «устоявшееся медицинское применение», как указано в Статье 10(1)(a)(ii), с признанной эффективностью и приемлемым уровнем безопасности, следующие конкретные условия: применяются правила.

Заявитель должен представить Модули 1, 2 и 3, как описано в части I настоящего Приложения.

Для модулей 4 и 5 подробная научная библиография должна содержать доклинические и клинические характеристики.

Для демонстрации хорошо зарекомендовавшего себя медицинского применения должны применяться следующие особые правила:

а) Факторами, которые необходимо принять во внимание для установления устоявшегося медицинского применения компонентов лекарственных средств, являются:

- время, в течение которого использовалось вещество,

- количественные аспекты использования вещества,

- степень научного интереса к использованию вещества (отраженная в опубликованной научной литературе) и

- последовательность научных оценок.

Поэтому для установления устоявшегося использования различных веществ могут потребоваться разные периоды времени. Однако в любом случае период времени, необходимый для установления хорошо установленного медицинского применения компонента лекарственного средства, не должен составлять менее одного десятилетия с момента первого систематического и документированного использования этого вещества в качестве лекарственного препарата в Сообществе.

б) Документация, представленная заявителем, должна охватывать все аспекты оценки безопасности и/или эффективности и должна включать или ссылаться на обзор соответствующей литературы, принимая во внимание пред- и постмаркетинговые исследования и опубликованную научную литературу, касающуюся опыта применения. форма эпидемиологических исследований и в частности сравнительных эпидемиологических исследований. Вся документация, как благоприятная, так и неблагоприятная, должна быть передана. В отношении положений об «устоявшемся медицинском применении» особенно необходимо уточнить, что «библиографическая ссылка» на другие источники доказательств (постмаркетинговые исследования, эпидемиологические исследования и т. д.), а не только на данные, относящиеся к испытаниям и испытаниям. может служить действительным доказательством безопасности и эффективности продукта, если в заявке удовлетворительно объясняется и обосновывается использование этих источников информации.

в) Особое внимание должно быть обращено на любую недостающую информацию и должно быть дано обоснование того, почему может быть поддержана демонстрация приемлемого уровня безопасности и/или эффективности, хотя некоторые исследования отсутствуют.

г) Доклинические и/или клинические обзоры должны объяснять актуальность любых представленных данных, касающихся продукта, отличного от продукта, предназначенного для продажи. Необходимо принять решение, можно ли считать исследуемый продукт аналогичным продукту, в отношении которого подана заявка на получение регистрационного удостоверения, несмотря на существующие различия.

д) Постмаркетинговый опыт применения других продуктов, содержащих те же компоненты, имеет особое значение, и заявителям следует уделить этому вопросу особое внимание.

2. ПОХОЖИЕ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

a) Заявки, основанные на статье 10(1) (a) (i) (по существу аналогичные продукты), должны содержать данные, описанные в модулях 1, 2 и 3 части I настоящего Приложения, при условии, что заявителю было предоставлено согласие владельца оригинального регистрационного удостоверения для перекрестной ссылки на содержание его Модулей 4 и 5.

b) Заявки, основанные на статье 10(1) (a) (iii) (по сути аналогичные продукты, т.е. дженерики), должны содержать данные, описанные в модулях 1, 2 и 3 части I настоящего Приложения, вместе с данными, показывающими биодоступность и биодоступность. -эквивалентность оригинальному лекарственному средству при условии, что последний не является биологическим лекарственным средством (см. часть II, 4 «Аналогичные биологические лекарственные средства»).

Для этих продуктов доклинические/клинические обзоры/резюме должны быть сосредоточены, в частности, на следующих элементах:

- основания утверждения существенного сходства;

- краткое описание примесей, присутствующих в партиях активного(ых) вещества(й), а также примесей в готовом лекарственном препарате (и, где это применимо, продуктах разложения, возникающих во время хранения), предлагаемых для использования в продукте, поступающем на рынок, вместе с оценкой этих примесей. примеси;

- оценка исследований биоэквивалентности или обоснование того, почему исследования не проводились в отношении руководства «Исследование биодоступности и биоэквивалентности»;

- обновление опубликованной литературы, имеющей отношение к существу и настоящей заявке. Для этой цели может быть приемлемо аннотировать статьи в рецензируемых журналах;

- каждое утверждение в кратком изложении характеристик препарата, которое не известно или не выведено из свойств лекарственного средства и/или его терапевтической группы, должно обсуждаться в неклинических/клинических обзорах/резюме и подтверждаться опубликованной литературой и/или дополнительными исследованиями.

- если применимо, дополнительные данные для демонстрации доказательств эквивалентности свойств безопасности и эффективности различных солей, эфиров или производных разрешенного действующего вещества должны быть предоставлены заявителем, когда он заявляет о существенном сходстве.

3. ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ДАННЫЕ, НЕОБХОДИМЫЕ В КОНКРЕТНЫХ СИТУАЦИЯХ

Если действующее вещество по существу аналогичного лекарственного средства содержит ту же терапевтическую группировку, что и исходный зарегистрированный препарат, связанную с другим солевым/эфирным комплексом/производным, имеется доказательство отсутствия изменений в фармакокинетике этой группировки, фармакодинамике и/или или токсичность, которая может изменить профиль безопасности/эффективности, должна быть продемонстрирована. Если это не так, эту связь следует рассматривать как новое активное вещество.

Если лекарственный препарат предназначен для другого терапевтического применения или представлен в другой фармацевтической форме, или предназначен для введения другими путями, в других дозах или в другой позологии, должны быть представлены результаты соответствующих токсикологических и фармакологических исследований и/или клинических исследований. предоставляться.

4. ПОХОЖИЕ БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Положения статьи 10(1)(a)(iii) могут оказаться недостаточными в случае биологических лекарственных средств. Если требуемая информация в случае схожих по своей сути препаратов (дженериков) не позволяет доказать схожесть природы двух биологических лекарственных препаратов, должны быть предоставлены дополнительные данные, в частности, токсикологический и клинический профиль.

Когда биологический лекарственный препарат, определенный в параграфе 3.2 Части I настоящего Приложения, который относится к оригинальному лекарственному препарату, которому было выдано разрешение на продажу в Сообществе, подается на получение регистрационного удостоверения независимым заявителем после истечения срока действия защиты данных. периоде применяется следующий подход.

- Предоставляемая информация не должна ограничиваться модулями 1, 2 и 3 (фармацевтические, химические и биологические данные) и дополняться данными о биоэквивалентности и биодоступности. Тип и объем дополнительных данных (т. е. токсикологических и других доклинических и соответствующих клинических данных) должны определяться в каждом конкретном случае в соответствии с соответствующими научными рекомендациями.

- В связи с разнообразием биологических лекарственных средств компетентный орган должен потребовать проведения определенных исследований, предусмотренных в Модулях 4 и 5, с учетом специфических характеристик каждого отдельного лекарственного препарата.

Общие принципы, которые следует применять, изложены в руководстве с учетом характеристик соответствующего биологического лекарственного препарата, опубликованного Агентством. В случае, если первоначально зарегистрированный лекарственный препарат имеет более одного показания, эффективность и безопасность заявленного аналогичного лекарственного препарата должны быть обоснованы или, при необходимости, продемонстрированы отдельно для каждого из заявленных показаний.

5. ФИКСИРОВАННАЯ КОМБИНАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Заявки на основании статьи 10 (1) (b) должны относиться к новым лекарственным средствам, состоящим как минимум из двух действующих веществ, ранее не разрешенным в качестве фиксированной комбинированной лекарственной формы.

Для таких заявок должно быть предоставлено полное досье (модули 1–5) на фиксированный комбинированный лекарственный препарат. Там, где это применимо, должна быть предоставлена ​​информация о производственных площадках и побочных агентах, а также оценка безопасности.

6. ДОКУМЕНТАЦИЯ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ИСКЛЮЧИТЕЛЬНЫХ ОБСТОЯТЕЛЬСТВАХ

Когда, как это предусмотрено статьей 22, заявитель может доказать, что он не может предоставить исчерпывающие данные об эффективности и безопасности при нормальных условиях использования, потому что:

- показания, для которых предназначен рассматриваемый продукт, встречаются настолько редко, что от заявителя нельзя обоснованно ожидать предоставления исчерпывающих доказательств, или

- при нынешнем состоянии научных знаний невозможно предоставить исчерпывающую информацию, или

- сбор такой информации противоречил бы общепринятым принципам медицинской этики,

Разрешение на продажу может быть выдано при наличии определенных конкретных обязательств.

Эти обязательства могут включать следующее:

- заявитель должен завершить определенную программу обучения в течение периода времени, установленного компетентным органом, результаты которого должны лечь в основу переоценки профиля пользы/риска,

- рассматриваемый лекарственный препарат может поставляться только по рецепту врача и в некоторых случаях может вводиться только под строгим медицинским наблюдением, возможно, в больнице, а в случае радиофармацевтического препарата - уполномоченным лицом,

- листок-вкладыш и любая медицинская информация должны обращать внимание практикующего врача на тот факт, что имеющиеся сведения о рассматриваемом лекарственном средстве еще неадекватны в некоторых определенных отношениях.

7. СМЕШАННЫЕ ЗАЯВЛЕНИЯ НА РАЗРЕШЕНИЕ НА МАРКЕТИНГ

Смешанные заявки на получение регистрационного удостоверения означают досье заявок на получение регистрационного удостоверения, в которых Модуль 4 и/или 5 состоит из комбинации отчетов об ограниченных доклинических и/или клинических исследованиях, проведенных заявителем, и библиографических ссылок. Все остальные модули соответствуют структуре, описанной в Части I настоящего Приложения. Компетентный орган принимает предложенный формат, представленный заявителем, в каждом конкретном случае.

ЧАСТЬ III

ОТДЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

В настоящей части установлены особые требования, связанные с природой идентифицированных лекарственных средств.

1. БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

1.1. Лекарственный препарат, полученный из плазмы

Для лекарственных препаратов, полученных из человеческой крови или плазмы, в отступление от положений Модуля 3 требования к досье, упомянутые в разделе «Информация об исходном сырье и сырье», для исходных материалов, изготовленных из человеческой крови/плазмы, могут быть заменены плазмой. Мастер-файл сертифицирован в соответствии с настоящей Частью.

а) Принципы

Для целей настоящего Приложения:

- Мастер-файл плазмы означает отдельную документацию, отдельную от досье для получения регистрационного удостоверения, в которой содержится вся соответствующая подробная информация о характеристиках всей человеческой плазмы, используемой в качестве исходного материала и/или сырья для производства суб/промежуточные фракции, составляющие наполнителя и активного вещества(й), которые являются частью лекарственных средств или медицинских изделий, указанных в Директиве 2000/70/EC Европейского парламента и Совета от 16 ноября 2000 г., вносящей поправки в Директиву Совета 93 /42/EC в отношении медицинских изделий, содержащих стабильные производные человеческой крови или плазмы(11).

- Каждый центр или учреждение по фракционированию/переработке человеческой плазмы должен подготовить и постоянно обновлять набор подробной соответствующей информации, указанной в мастер-файле плазмы.

- Мастер-файл плазмы должен быть представлен в Агентство или компетентный орган заявителем на получение регистрационного удостоверения или держателем регистрационного удостоверения. Если заявитель на получение регистрационного удостоверения или держатель регистрационного удостоверения отличается от владельца мастер-файла плазмы, мастер-файл плазмы должен быть доступен заявителю или держателю регистрационного удостоверения для подачи в компетентный орган. В любом случае ответственность за лекарственный препарат несет заявитель или держатель регистрационного удостоверения.

- Компетентный орган, который оценивает регистрационное удостоверение, должен дождаться выдачи сертификата Агентством, прежде чем принять решение по заявке.

- Любое регистрационное досье, содержащее компонент, полученный из человеческой плазмы, должно содержать ссылку на мастер-файл плазмы, соответствующий плазме, используемой в качестве исходного/сырьевого материала.

б) Содержание

В соответствии с положениями статьи 109 с поправками, внесенными Директивой 2002/98/EC, которая касается требований к донорам и тестированию донаций, мастер-файл плазмы должен включать информацию о плазме, используемой в качестве исходного/сырья, в особый:

(1) Плазменное происхождение

(i) информацию о центрах или учреждениях, в которых проводится сбор крови/плазмы, включая проверку и одобрение, а также эпидемиологические данные об инфекциях, передающихся через кровь.

(ii) информацию о центрах или учреждениях, в которых проводится тестирование донаций и пулов плазмы, включая статус проверки и одобрения.

(iii) критерии отбора/исключения доноров крови/плазмы.

(iv) действующая система, которая позволяет проследить путь, пройденный каждой донацией, от пункта сбора крови/плазмы до готовой продукции и наоборот.

(2) Качество и безопасность плазмы

(i) соответствие монографиям Европейской Фармакопеи.

(ii) тестирование донорской крови/плазмы и пулов на наличие инфекционных агентов, включая информацию о методах тестирования и, в случае пулов плазмы, данные проверки использованных тестов.

(iii) технические характеристики пакетов для сбора крови и плазмы, включая информацию об используемых растворах антикоагулянтов.

(iv) условия хранения и транспортировки плазмы.

(v) процедуры хранения запасов и/или периода карантина.

(vi) характеристика пула плазмы.

(3) Действующая система между производителем лекарственного препарата, полученного из плазмы, и/или фракционатором/переработчиком плазмы, с одной стороны, и центрами или учреждениями по сбору и тестированию крови/плазмы, с другой стороны, которая определяет условия их взаимодействия и их согласованные характеристики.

Кроме того, мастер-файл плазмы должен содержать список лекарственных препаратов, для которых действителен мастер-файл плазмы, независимо от того, было ли на лекарственные препараты выдано разрешение на продажу или находятся в процессе выдачи такого разрешения, включая лекарственные препараты, указанные в мастер-файле плазмы. в статье 2 Директивы 2001/20/EC Европейского парламента и Совета, касающейся внедрения надлежащей клинической практики при проведении клинических исследований лекарственных средств для применения человеком.

в) Оценка и сертификация

- Для еще не зарегистрированных лекарственных средств заявитель на получение регистрационного удостоверения должен представить в компетентный орган полное досье, которое должно сопровождаться отдельным мастер-файлом плазмы, если таковой еще не существует.

- Мастер-файл плазмы подлежит научной и технической оценке, проводимой Агентством. Положительная оценка приводит к выдаче сертификата соответствия законодательству Сообщества для мастер-файла плазмы, который должен сопровождаться отчетом об оценке. Выданный сертификат применяется на всей территории Сообщества.

- Мастер-файл плазмы должен обновляться и проходить повторную сертификацию ежегодно.

- Изменения, вносимые впоследствии в условия мастер-файла плазмы, должны соответствовать процедуре оценки, установленной Регламентом Комиссии (ЕС) № 542/95(12) относительно рассмотрения изменений условий регистрационного удостоверения, подпадающих под действие постановления Совета. (ЕЕС) № 2309/93 от 22 июля 1993 г., устанавливающий процедуры Сообщества по разрешению и надзору за лекарственными средствами для человеческого и ветеринарного применения и учреждающий Европейское агентство по оценке лекарственных средств(13). Условия оценки этих изменений установлены Регламентом (ЕС) № 1085/2003.

- В качестве второго шага к положениям первого, второго, третьего и четвертого абзацев компетентный орган, который выдает или выдал регистрационное удостоверение, должен принять во внимание сертификацию, повторную сертификацию или изменение мастер-файла плазмы на соответствующий лекарственный препарат(ы).

- В отступление от положений второго абзаца настоящего пункта (оценка и сертификация), если мастер-файл плазмы соответствует только лекарственным препаратам, полученным из крови/плазмы, регистрационное удостоверение на которые ограничено одним государством-членом, научный и техническая оценка указанного мастер-файла плазмы должна проводиться национальным компетентным органом этого государства-члена.

1.2. Вакцина

К вакцинам для использования человеком, в отступление от положений Модуля 3 «Активное вещество(а)», применяются следующие требования, если они основаны на использовании системы мастер-файлов вакцинных антигенов.

Досье заявки на получение регистрационного удостоверения на вакцину, отличную от вакцины против человеческого гриппа, должно включать мастер-файл вакцинного антигена для каждого вакцинного антигена, который является активным веществом этой вакцины.

а) Принципы

Для целей настоящего Приложения:

- Мастер-файл вакцинного антигена означает отдельную часть досье заявки на получение регистрационного удостоверения на вакцину, содержащую всю соответствующую информацию биологического, фармацевтического и химического характера в отношении каждого из активных веществ, входящих в состав данного лекарственного препарата. Отдельная часть может быть общей для одной или нескольких моновалентных и/или комбинированных вакцин, представленных одним и тем же заявителем или держателем регистрационного удостоверения.

- Вакцина может содержать один или несколько различных вакцинных антигенов. В вакцине содержится столько же активных веществ, сколько и вакцинных антигенов.

- Комбинированная вакцина содержит не менее двух различных вакцинных антигенов, направленных на профилактику одного или нескольких инфекционных заболеваний.

- Моновалентная вакцина – это вакцина, содержащая один вакцинный антиген, направленная на предотвращение одного инфекционного заболевания.

б) Содержание

Мастер-файл вакцинного антигена должен содержать следующую информацию, извлеченную из соответствующей части (Активное вещество) Модуля 3 «Данные о качестве», как указано в Части I настоящего Приложения:

Активное вещество

1. Общая информация, включая соответствие соответствующей статье(ам) Европейской Фармакопеи.

2. Информация о производстве активной субстанции: данная позиция должна охватывать процесс производства, информацию об исходном сырье и сырье, конкретные меры по оценке безопасности ТГЭ и побочных агентов, а также помещения и оборудование.

3. Характеристика действующего вещества

4. Контроль качества действующего вещества.

5. Эталонный стандарт и материалы.

6. Контейнер и система укупоривания действующего вещества.

7. Стабильность действующего вещества.

в) Оценка и сертификация

- Для новых вакцин, содержащих новый вакцинный антиген, заявитель должен представить в компетентный орган полное досье заявки на получение регистрационного удостоверения, включая все мастер-файлы вакцинных антигенов, соответствующие каждому отдельному вакцинному антигену, который является частью новой вакцины, если мастер-файлы отсутствуют. файл для одного вакцинного антигена уже существует. Агентство проводит научную и техническую оценку каждого мастер-файла вакцинного антигена. Положительная оценка приводит к выдаче сертификата соответствия европейскому законодательству для каждого мастер-файла вакцинного антигена, который должен сопровождаться отчетом об оценке. Сертификат применяется на всей территории Сообщества.

- Положения первого абзаца также применяются к каждой вакцине, которая состоит из новой комбинации вакцинных антигенов, независимо от того, являются ли один или несколько из этих вакцинных антигенов частью вакцин, уже разрешенных в Сообществе.

- Изменения содержания мастер-файла вакцинного антигена для вакцины, разрешенной в Сообществе, подлежат научной и технической оценке, проводимой Агентством в соответствии с процедурой, установленной Регламентом Комиссии (ЕС) № 1085/2003. В случае положительной оценки Агентство выдает сертификат соответствия законодательству Сообщества для мастер-файла вакцинного антигена. Выданный сертификат применяется на всей территории Сообщества.

- В отступление от положений первого, второго и третьего абзацев настоящего пункта (оценка и сертификация), когда мастер-файл вакцинного антигена соответствует только вакцине, на которую выдано или не будет выдано регистрационное удостоверение. может быть предоставлено в соответствии с процедурой Сообщества, и при условии, что разрешенная вакцина включает вакцинные антигены, которые не были оценены в рамках процедуры Сообщества, научная и техническая оценка указанного мастер-файла вакцинного антигена и его последующих изменений должна осуществляться национальный компетентный орган, выдавший регистрационное удостоверение.

- В качестве второго шага к положениям первого, второго, третьего и четвертого абзацев компетентный орган, который выдает или выдал регистрационное удостоверение, должен принять во внимание сертификацию, повторную сертификацию или изменение мастер-файла вакцинного антигена на соответствующий лекарственный препарат(ы).

2. РАДИОФАРМАЦЕВТИКИ И ПРЕКУРСОРЫ

2.1. Радиофармацевтические препараты

Для целей настоящей главы заявки на основании статей 6 (2) и 9 должны предоставлять полное досье, в которое должны быть включены следующие конкретные сведения:

Модуль 3

а) В случае радиофармацевтического набора, который должен быть радиомаркирован после поставки производителем, активным веществом считается та часть препарата, которая предназначена для переноса или связывания радионуклида. Описание способа изготовления радиофармацевтических наборов должно включать сведения о производстве набора и сведения о его рекомендуемой окончательной обработке для получения радиоактивного лекарственного препарата. Необходимые характеристики радионуклида должны быть описаны в соответствии с общей монографией или специальными монографиями Европейской Фармакопеи. Кроме того, должны быть описаны любые соединения, необходимые для радиомечения. Также должна быть описана структура радиоактивно меченного соединения.

В отношении радионуклидов необходимо обсудить соответствующие ядерные реакции.

В генераторе активными веществами следует считать как материнские, так и дочерние радионуклиды.

б) Должны быть предоставлены подробные сведения о природе радионуклида, идентификации изотопа, вероятных примесях, носителе, использовании и конкретной активности.

в) Исходные материалы включают материалы, предназначенные для облучения.

d) Должны быть представлены соображения по химической/радиохимической чистоте и ее взаимосвязи с биораспределением.

д) Должны быть описаны радионуклидная чистота, радиохимическая чистота и удельная активность.

f) Для генераторов требуются подробные сведения об испытаниях на материнские и дочерние радионуклиды. Для элюатов генератора должны быть предусмотрены тесты на материнские радионуклиды и другие компоненты генераторной системы.

ж) Требование выражать содержание действующих веществ в пересчете на массу активных веществ применяется только к радиофармацевтическим наборам. Для радионуклидов радиоактивность выражается в беккерелях на определенную дату и, при необходимости, время с привязкой к часовому поясу. Должен быть указан тип излучения.

h) Для наборов спецификации готового продукта должны включать испытания на эксплуатационные характеристики продуктов после радиомаркировки. Должен быть предусмотрен соответствующий контроль радиохимической и радионуклидной чистоты радиомеченого соединения. Любой материал, необходимый для радиомечения, должен быть идентифицирован и проанализирован.

и) Информация о стабильности должна быть предоставлена ​​для радионуклидных генераторов, радионуклидных наборов и радиомаркированной продукции. Должна быть документирована стабильность при использовании радиофармпрепаратов в многодозовых флаконах.

Модуль 4

Понятно, что токсичность может быть связана с дозой радиации. В диагностике это является следствием применения радиофармпрепаратов; в терапии это желаемое свойство. Таким образом, оценка безопасности и эффективности радиофармпрепаратов должна учитывать требования к лекарственным средствам и аспекты дозиметрии радиации. Воздействие радиации на органы/ткани должно быть документировано. Оценочные дозы поглощенной радиации рассчитываются в соответствии с установленной, международно признанной системой для конкретного пути введения.

Модуль 5

Результаты клинических исследований должны быть представлены там, где это обосновано иным образом, в клинических обзорах.

2.2. Радиофармацевтические прекурсоры для целей радиомаркировки

В конкретном случае радиофармацевтического предшественника, предназначенного исключительно для целей радиомечения, основная цель должна заключаться в предоставлении информации, которая будет касаться возможных последствий низкой эффективности радиоактивного мечения или диссоциации in vivo конъюгата, меченного радиоактивным изотопом, т.е. вопросы, связанные с действием на пациента свободных радионуклидов. Кроме того, необходимо также представить соответствующую информацию, касающуюся профессиональных рисков, т. е. радиационного воздействия на персонал больницы и на окружающую среду.

В частности, там, где это применимо, должна быть предоставлена ​​следующая информация:

Модуль 3

Положения Модуля 3 применяются к регистрации радиофармацевтических прекурсоров, как указано выше (абзацы от а) до i)), где это применимо.

Модуль 4

Что касается токсичности однократной и повторной дозы, должны быть представлены результаты исследований, проведенных в соответствии с положениями, касающимися надлежащей лабораторной практики, изложенными в Директивах Совета 87/18/EEC и 88/320/EEC, если не обосновано иное.

Исследования мутагенности радионуклида не считаются полезными в данном конкретном случае.

Должна быть представлена ​​информация, касающаяся химической токсичности и размещения соответствующего «холодного» нуклида.

Модуль 5

Клиническая информация, полученная в результате клинических исследований с использованием самого прекурсора, не считается значимой в конкретном случае радиофармацевтического прекурсора, предназначенного исключительно для целей радиомечения.

Однако должна быть представлена ​​информация, демонстрирующая клиническую полезность предшественника радиофармацевтического препарата при его присоединении к соответствующим молекулам-носителям.

3. ГОМЕОПАТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

В этом разделе изложены конкретные положения по применению Модулей 3 и 4 к гомеопатическим лекарственным средствам, как определено в Статье 1(5).

Модуль 3

Положения Модуля 3 применяются к документам, подаваемым в соответствии со статьей 15 при упрощенной регистрации гомеопатических лекарственных средств, указанных в статье 14(1), а также к документам для авторизации других гомеопатических лекарственных средств, указанных в статье 16. (1) со следующими изменениями.

а) Терминология

Латинское название гомеопатического препарата, описанное в досье заявки на получение регистрационного удостоверения, должно соответствовать латинскому названию Европейской Фармакопеи или, при его отсутствии, официальной фармакопее государства-члена. В соответствующих случаях должны быть указаны традиционные названия, используемые в каждом государстве-члене.

б) Контроль исходных материалов

Сведения и документы об исходных материалах, т.е. обо всех используемых материалах, включая сырье и промежуточные продукты до окончательного разведения, подлежащих включению в готовый лекарственный препарат, сопровождающие заявку, должны быть дополнены дополнительными данными о гомеопатическом сырье.

Общие требования к качеству должны применяться ко всем исходным материалам и сырью, а также к промежуточным этапам производственного процесса вплоть до окончательного разведения, которое должно быть включено в готовый лекарственный препарат. Если возможно, необходимо провести анализ, если присутствуют токсичные компоненты и если качество не может контролироваться при окончательном разбавлении, подлежащем включению, из-за высокой степени разведения. Каждый этап производственного процесса, от исходных материалов до окончательного разведения, необходимого для включения в готовый лекарственный препарат, должен быть подробно описан.

В случае разведения эти этапы разведения должны выполняться в соответствии с методами производства гомеопатических препаратов, изложенными в соответствующей монографии Европейской Фармакопеи или, при ее отсутствии, в официальной фармакопее государства-члена.

в) Контрольные испытания готового лекарственного препарата

К готовым гомеопатическим лекарственным препаратам применяются общие требования к качеству, любое исключение должно быть надлежащим образом обосновано заявителем.

Должны быть проведены идентификация и анализ всех токсикологически значимых компонентов. Если можно обосновать, что идентификация и/или анализ всех токсикологически значимых компонентов невозможны, например в связи с их разведением в готовом лекарственном средстве качество должно быть подтверждено полной валидацией процесса производства и разведения.

г) Тесты на стабильность

Должна быть продемонстрирована стабильность готового лекарственного препарата. Данные о стабильности исходных гомеопатических препаратов обычно переносятся на полученные из них разведения/растирания. Если идентификация или анализ активного вещества невозможны из-за степени разведения, можно учитывать данные о стабильности фармацевтической формы.

Модуль 4

Положения Модуля 4 применяются к упрощенной регистрации гомеопатических лекарственных средств, указанных в Статье 14(1), со следующими спецификациями.

Любая недостающая информация должна быть обоснована, например, должно быть дано обоснование того, почему можно поддержать демонстрацию приемлемого уровня безопасности, хотя некоторые исследования отсутствуют.

4. ТРАВЯНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Заявки на лекарственные растительные препараты должны предоставлять полное досье, в которое должны быть включены следующие конкретные сведения.

Модуль 3

Положения Модуля 3, включая соблюдение монографий(ий) Европейской Фармакопеи, применяются к регистрации лекарственных средств растительного происхождения. Учитывается состояние научных знаний на момент подачи заявки.

Необходимо учитывать следующие аспекты, характерные для лекарственных средств растительного происхождения:

(1) Растительные вещества и растительные препараты

Для целей настоящего Приложения термины «растительные вещества и препараты» считаются эквивалентными терминам «растительные лекарственные средства и растительные лекарственные препараты», как они определены в Европейской Фармакопее.

В отношении номенклатуры растительного сырья, биномиального научного названия растения (род, вид, сорт и автор) и хемотипа (где применимо), частей растения, определения растительного сырья, других названий ( синонимы, упомянутые в других фармакопеях) и лабораторный код.

По номенклатуре растительного препарата, биномиальному научному названию растения (род, вид, сорт и автор) и хемотипу (где применимо), частям растения, определению растительного препарата, соотношению должны быть указаны растительная субстанция к растительному препарату, экстракционный растворитель(и), другие наименования (синонимы, упомянутые в других фармакопеях) и лабораторный код.

Документировать раздел структуры растительного вещества(ов) и растительного препарата(ов), где это применимо, физическую форму, описание компонентов с известной терапевтической активностью или маркеров (молекулярная формула, относительная молекулярная масса, структурная формула, включая относительную и абсолютная стереохимия, молекулярная формула и относительная молекулярная масса), а также другие компоненты.

Для документирования раздела о производителе растительного сырья, при необходимости, необходимо указать имя, адрес и ответственность каждого поставщика, включая подрядчиков, а также каждого предлагаемого участка или объекта, участвующего в производстве/сборе и тестировании растительного сырья.

Для документирования раздела о производителе растительного препарата, при необходимости, должны быть указаны имя, адрес и ответственность каждого производителя, включая подрядчиков, а также каждой предлагаемой производственной площадки или объекта, участвующего в производстве и тестировании растительного препарата.

Что касается описания процесса производства и контроля процесса изготовления растительного сырья, должна быть предоставлена ​​информация для адекватного описания производства растений и сбора растений, включая географический источник лекарственного растения и условия выращивания, сбора, сушки и хранения.

Что касается описания производственного процесса и контроля процесса изготовления растительного препарата, должна быть предоставлена ​​информация для адекватного описания процесса производства растительного препарата, включая описание обработки, растворителей и реагентов, стадий очистки и стандартизации.

Что касается разработки производственного процесса, должно быть предоставлено краткое описание разработки растительной субстанции(й) и растительного препарата(ов), где это применимо, с учетом предлагаемого пути введения и использования. Результаты сравнения фитохимического состава растительного вещества(ов) и растительного препарата(ов), где это применимо, используемых для подтверждения библиографических данных, а также растительного вещества(й) и растительного препарата(ов), где это применимо, содержащихся в качестве активного вещества(ов). ) в запрашиваемом растительном лекарственном средстве обсуждается, если это необходимо.

Для выяснения структуры и других характеристик растительного сырья должна быть предоставлена ​​информация о ботанических, макроскопических, микроскопических, фитохимических характеристиках и, при необходимости, биологической активности.

Для выяснения структуры и других характеристик растительного препарата должны быть предоставлены сведения о фито-, физико-химических характеристиках, биологической активности, при необходимости.

Должны быть предоставлены спецификации растительного сырья и растительных препаратов, где это применимо.

Должны быть предусмотрены аналитические процедуры, используемые для тестирования растительной субстанции(й) и растительного препарата(ов), где это применимо.

Что касается валидации аналитических методик, должна быть предоставлена ​​информация аналитической валидации, включая экспериментальные данные для аналитических процедур, используемых для тестирования растительных субстанций и растительных препаратов, где это применимо.

Что касается анализов партий, должно быть предоставлено описание серий и результаты анализов серий растительного вещества(й) и растительного препарата(ов), где это применимо, включая анализы для фармакопейных веществ.

Должно быть предоставлено обоснование спецификаций растительного(ых) вещества(ов) и растительного препарата(ов), где это применимо.

Должна быть предоставлена ​​информация об эталонных стандартах или эталонных материалах, использованных для тестирования растительной субстанции(й) и растительного препарата(ов), где это применимо.

Если растительная субстанция или растительный препарат являются предметом монографии, заявитель может подать заявку на получение сертификата соответствия, выданного Европейским директоратом по качеству лекарственных средств.

(2) Лекарственные травы

Что касается разработки лекарственного препарата, необходимо предоставить краткое описание разработки лекарственного растительного препарата с учетом предлагаемого пути введения и применения. При необходимости должны обсуждаться результаты сравнения фитохимического состава продуктов, использованных для подтверждения библиографических данных, и заявленного растительного лекарственного средства.

5. ОРФАНСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

- В случае орфанного лекарственного средства в значении Регламента (ЕС) № 141/2000 могут применяться общие положения Части II-6 (исключительные обстоятельства). Затем заявитель должен обосновать в доклинических и клинических обзорах причины, по которым невозможно предоставить полную информацию, и предоставить обоснование баланса польза/риск для соответствующего орфанного лекарственного препарата.

- Когда заявитель на получение регистрационного удостоверения на орфанный лекарственный препарат ссылается на положения статьи 10 (1)(a)(ii) и части II-1 настоящего Приложения (устоявшееся медицинское применение), систематическое и документально подтвержденное использование соответствующее вещество может ссылаться – в качестве частичного отступления – на использование этого вещества в соответствии с положениями статьи 5 настоящей Директивы.

ЧАСТЬ IV

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПЕРЕДОВОЙ ТЕРАПИИ

Лекарственные средства передовой терапии основаны на производственных процессах, ориентированных на различные биомолекулы, полученные путем переноса генов, и/или биологически продвинутые терапевтически модифицированные клетки в качестве активных веществ или частей активных веществ.

Для этих лекарственных средств представление досье заявки на получение регистрационного удостоверения должно соответствовать требованиям к формату, как описано в Части I настоящего Приложения.

Применяются модули с 1 по 5. При преднамеренном выпуске Генетически модифицированных организмов в окружающую среду внимание должно быть обращено на сохранение Генетически модифицированных организмов у реципиента и на возможную репликацию и/или модификацию Генетически модифицированных организмов при выпуске в окружающую среду. Информация об экологическом риске должна быть представлена ​​в Приложении к Модулю 1.

1. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ГЕННОЙ ТЕРАПИИ (ЧЕЛОВЕЧЕСКИЕ И КСЕНОГЕННЫЕ)

Для целей настоящего Приложения генно-терапевтический лекарственный препарат означает продукт, полученный посредством ряда производственных процессов, направленных на перенос, осуществляемый in vivo или ex vivo, профилактического, диагностического или терапевтического гена (т. е. части нуклеиновая кислота) в клетки человека/животных и ее последующая экспрессия in vivo. Перенос гена включает систему экспрессии, содержащуюся в системе доставки, известной как вектор, которая может иметь как вирусное, так и невирусное происхождение. Вектор также может быть включен в клетку человека или животного.

1.1. Разнообразие геннотерапевтических лекарственных средств

а) Генотерапевтические лекарственные средства на основе аллогенных или ксеногенных клеток

Вектор готов к приготовлению и хранится до его переноса в клетки-хозяева.

Клетки были получены ранее и могут быть обработаны как банк клеток (банк-коллекция или банк, созданный в результате закупки первичных клеток) с ограниченной жизнеспособностью.

Клетки, генетически модифицированные вектором, представляют собой активное вещество.

Для получения готового продукта могут быть проведены дополнительные этапы. По сути, такое лекарственное средство предназначено для введения определенному числу пациентов.

б) Лекарственные средства генной терапии с использованием аутологичных клеток человека

Действующее вещество представляет собой партию готового вектора, хранящуюся до его переноса в аутологичные клетки.

Для получения готового лекарственного препарата могут быть проведены дополнительные стадии.

Эти продукты готовятся из клеток, полученных от отдельного пациента. Затем клетки генетически модифицируют с помощью готового вектора, содержащего заранее подготовленный соответствующий ген, который и составляет действующее вещество. Препарат вводится пациенту повторно и по определению предназначен для одного пациента. Весь производственный процесс, от сбора клеток у пациента до повторной инъекции пациенту, следует рассматривать как одно вмешательство.

в) Введение готовых векторов со встроенным (профилактическим, диагностическим или терапевтическим) генетическим материалом.

Действующее вещество представляет собой партию готового вектора.

Для получения готового лекарственного препарата могут быть проведены дополнительные стадии. Этот тип лекарственного средства предназначен для введения нескольким пациентам.

Перенос генетического материала может осуществляться путем прямого введения реципиентам готового вектора.

1.2. Особые требования к Модулю 3

Лекарственные средства генной терапии включают:

- голая нуклеиновая кислота

- сложные нуклеиновые кислоты или невирусные векторы

- вирусные векторы

- генетически модифицированные клетки

Что касается других лекарственных средств, то можно выделить три основных элемента производственного процесса, а именно:

- исходные материалы: материалы, из которых изготовлено активное вещество, такие как представляющий интерес ген, экспрессирующие плазмиды, банки клеток и вирусные запасы или невирусный вектор;

- активное вещество: рекомбинантный вектор, вирус, голые или сложные плазмиды, клетки-продуценты вируса, генетически модифицированные клетки in vitro;

- готовый лекарственный препарат: действующее вещество, приготовленное в готовой непосредственной упаковке для медицинского применения. В зависимости от типа генотерапевтического лекарственного средства, пути введения и условий применения может потребоваться обработка клеток пациента ex vivo (см. 1.1.b).

Особое внимание следует уделить следующим пунктам:

а) Должна быть предоставлена ​​информация о соответствующих характеристиках геннотерапевтического лекарственного средства, включая его экспрессию в целевой популяции клеток. Должна быть предоставлена ​​информация, касающаяся источника, конструкции, характеристики и проверки последовательности кодирующего гена, включая ее целостность и стабильность. Помимо терапевтического гена, должна быть предоставлена ​​полная последовательность других генов, регуляторных элементов и скелета вектора.

б) Должна быть предоставлена ​​информация, касающаяся характеристики вектора, используемого для переноса и доставки гена. Это должно включать его физико-химическую характеристику и/или биологическую/иммунологическую характеристику.

Для лекарственных препаратов, в которых используются микроорганизмы, такие как бактерии или вирусы, для облегчения переноса генов (биологический перенос генов), данные о патогенезе родительского штамма и его тропизме к конкретным тканям и типам клеток, а также зависимости от клеточного цикла. взаимодействия.

Для лекарственных средств, в которых для облегчения переноса генов используются небиологические средства, должны быть указаны физико-химические свойства компонентов по отдельности и в сочетании.

в) Принципы банковирования клеток или определения и характеристики партий семян должны применяться к лекарственным препаратам для переноса генов в зависимости от обстоятельств.

г) Должен быть указан источник клеток, содержащих рекомбинантный вектор.

Должны быть документированы характеристики человеческого источника, такие как возраст, пол, результаты микробиологического и вирусного тестирования, критерии исключения и страна происхождения.

Для клеток животного происхождения должна быть предоставлена ​​подробная информация по следующим пунктам:

- Поиск животных.

- Животноводство и уход за животными

- Трансгенные животные (способы создания, характеристика трансгенных клеток, природа вставленного гена)

- Меры по предотвращению и мониторингу инфекций у животных-источников/доноров.

- Тестирование на инфекционные агенты.

- Удобства

- Контроль исходного и сырья.

Описание методологии сбора клеток, включая местоположение, тип ткани, рабочий процесс, транспортировку, хранение и отслеживание, а также контроль, осуществляемый в процессе сбора, должно быть задокументировано.

д) Оценка вирусной безопасности, а также прослеживаемость продукции от донора до готового лекарственного препарата являются важной частью предоставляемой документации. Например, необходимо исключить присутствие компетентного к репликации вируса в запасах нереплицирующихся компетентных вирусных векторов.

2. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ СОМАТИЧЕСКОЙ КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ (ЧЕЛОВЕЧЕСКИЕ И КСЕНОГЕННЫЕ)

Для целей настоящего Приложения под лекарственными препаратами соматической клеточной терапии следует понимать применение у человека аутологичных (полученных от самого пациента), аллогенных (полученных от другого человека) или ксеногенных (полученных от животных) соматических живых клеток, биологические характеристики которых из которых были существенно изменены в результате манипуляций с ними для получения терапевтического, диагностического или профилактического эффекта метаболическими, фармакологическими и иммунологическими средствами. Эта манипуляция включает расширение или активацию популяций аутологичных клеток ex vivo (например, адоптивная иммунотерапия), использование аллогенных и ксеногенных клеток, связанных с медицинскими устройствами, используемыми ex vivo или in vivo (например, микрокапсулы, каркасы внутреннего матрикса, биоразлагаемый или нет).

Особые требования к лекарственным средствам для клеточной терапии в отношении Модуля 3

К препаратам соматической клеточной терапии относятся:

- Клетки подвергаются манипуляциям с целью изменения их иммунологических, метаболических или других функциональных свойств в качественном или количественном аспекте;

- Клетки сортируются, отбираются, подвергаются манипуляциям и впоследствии подвергаются производственному процессу с целью получения готового лекарственного препарата;

- Клетки подвергаются манипуляциям и комбинируются с неклеточными компонентами (например, биологическими или инертными матрицами или медицинскими устройствами) и оказывают основное предполагаемое действие на готовый продукт;

- Производные аутологичных клеток, экспрессированные in vitro в специфических условиях культивирования;

- Клетки, генетически модифицированные или иным образом манипулированные для выражения ранее невыраженных гомологичных или негомологичных функциональных свойств.

Весь производственный процесс от сбора клеток у пациента (аутологичная ситуация) до повторной инъекции пациенту должен рассматриваться как одно вмешательство.

Что касается других лекарственных средств, выделяют три элемента производственного процесса:

- исходные материалы: материалы, из которых изготовлено активное вещество, т.е. органы, ткани, жидкости организма или клетки;

- действующее вещество: обработанные клетки, клеточные лизаты, пролиферирующие клетки и клетки, используемые совместно с инертными матрицами и медицинскими изделиями;

- готовые лекарственные средства: действующее вещество, приготовленное в готовой непосредственной упаковке для медицинского применения.

а) Общая информация о действующем веществе(ах)

Активные вещества лекарственных средств клеточной терапии состоят из клеток, которые в результате обработки in vitro проявляют профилактические, диагностические или терапевтические свойства, отличные от исходных физиологических и биологических.

В этом разделе должен быть описан тип соответствующих клеток и культуры. Ткани, органы или биологические жидкости, из которых получены клетки, а также аутологичная, аллогенная или ксеногенная природа донорства и его географическое происхождение должны быть документально подтверждены. Сбор клеток, отбор проб и хранение перед дальнейшей обработкой должны быть подробно описаны. В случае аллогенных клеток особое внимание следует уделять самому первому этапу процесса, который включает отбор доноров. Должен быть указан тип проводимой манипуляции и физиологическая функция клеток, используемых в качестве действующего вещества.

б) Информация, относящаяся к исходным материалам активного вещества(ов).

1. Соматические клетки человека

Лекарственные средства для соматической клеточной терапии человека изготавливаются из определенного количества (пула) жизнеспособных клеток, которые получаются в результате производственного процесса, начинающегося либо на уровне органов или тканей, полученных от человека, либо на уровне четко определенного система банка клеток, в которой пул клеток основан на непрерывных клеточных линиях. Для целей настоящей главы под активной субстанцией понимается зародышевый пул клеток человека, а под готовым лекарственным средством понимается зародышевый фонд клеток человека, приготовленный для медицинского применения.

Исходные материалы и каждый этап производственного процесса должны быть полностью документированы, включая аспекты вирусной безопасности.

(1) Органы, ткани, жидкости организма и клетки человеческого происхождения.

Должны быть документированы характеристики человеческого источника, такие как возраст, пол, микробиологический статус, критерии исключения и страна происхождения.

Описание отбора проб, включая место, тип, рабочий процесс, объединение, транспортировку, хранение и отслеживание, а также контроль, осуществляемый при отборе проб, должно быть документировано.

(2) Системы сотового банка

Соответствующие требования, изложенные в части I, будут применяться к подготовке и контролю качества систем банков клеток. По существу это может иметь место для аллогенных или ксеногенных клеток.

(3) Вспомогательные материалы или вспомогательные медицинские устройства.

Должна быть предоставлена ​​информация об использовании любого сырья (например, цитокинов, факторов роста, культуральной среды) или возможных вспомогательных продуктов и медицинских устройств, например, устройств для сортировки клеток, биосовместимых полимеров, матрицы, волокон, шариков с точки зрения биосовместимости. , функциональность, а также риск инфекционных агентов.

2. Соматические клетки животных (ксеногенные).

Должна быть предоставлена ​​подробная информация по следующим пунктам:

- Поиск животных.

- Животноводство и уход за животными

- Генетически модифицированные животные (способы создания, характеристика трансгенных клеток, природа вставленного или вырезанного (нокаутного) гена)

- Меры по предотвращению и мониторингу инфекций у животных-источников/доноров.

- Тестирование на инфекционные агенты, включая микроорганизмы, передающиеся вертикально (в том числе эндогенные ретровирусы).

- Удобства

- Системы сотового банкинга

- Контроль исходного и сырья.

а) Информация о процессе производства действующего вещества(й) и готового продукта

Различные этапы производственного процесса, такие как диссоциация органов/тканей, отбор интересующей популяции клеток, культивирование клеток in vitro, трансформация клеток с помощью физико-химических агентов или перенос генов, должны быть документированы.

б) Характеристика действующего вещества(й)

Вся соответствующая информация по характеристике интересующей клеточной популяции с точки зрения идентичности (вид происхождения, кольцевая цитогенетика, морфологический анализ), чистоты (посторонние микробные агенты и клеточные примеси), эффективности (определенная биологическая активность) и пригодности ( должны быть предоставлены кариологические тесты и тесты на онкогенность) для предполагаемого медицинского применения.

в) Фармацевтическая разработка готового лекарственного препарата

Помимо конкретного используемого метода введения (внутривенная инфузия, инъекция в место, хирургическая трансплантация), также должна быть предоставлена ​​информация об использовании возможных вспомогательных медицинских устройств (биосовместимых полимеров, матрицы, волокон, шариков) с точки зрения био- совместимость и долговечность.

г) Прослеживаемость

Должна быть представлена ​​подробная технологическая схема, обеспечивающая прослеживаемость продукции от донора до готового лекарственного препарата.

3. ОСОБЫЕ ТРЕБОВАНИЯ К ЛЕКАРСТВЕННЫМ ПРЕПАРАТАМ ДЛЯ ГЕННОЙ ТЕРАПИИ И СОМАТИЧЕСКОЙ КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ (ЧЕЛОВЕЧЕСКОЙ И КСЕНОГЕННОЙ) В ОТНОШЕНИИ МОДУЛЕЙ 4 И 5.

3.1. Модуль 4

Признается, что в отношении лекарственных средств для генной и соматической клеточной терапии общепринятые требования, изложенные в Модуле 4, к доклиническим испытаниям лекарственных средств не всегда могут быть приемлемыми из-за уникальных и разнообразных структурных и биологических свойств рассматриваемых препаратов, в том числе высокая степень видовой специфичности, субъектной специфичности, иммунологических барьеров и различий в плейотропных реакциях.

Обоснование доклинической разработки и критерии, используемые для выбора соответствующих видов и моделей, должны быть надлежащим образом описаны в Модуле 2.

Может возникнуть необходимость идентифицировать или разработать новые модели на животных, чтобы помочь в экстраполяции конкретных результатов в отношении функциональных конечных точек и токсичности на активность продуктов in vivo у людей. Должно быть предоставлено научное обоснование использования этих животных моделей заболеваний для подтверждения безопасности и подтверждения концепции эффективности.

3.2. Модуль 5

Эффективность лекарственных препаратов передовой терапии должна быть продемонстрирована, как описано в Модуле 5. Однако для некоторых продуктов и при некоторых терапевтических показаниях проведение обычных клинических исследований может оказаться невозможным. Любое отклонение от существующих руководящих принципов должно быть обосновано в Модуле 2.

Клиническая разработка лекарственных средств передовой терапии будет иметь некоторые особенности из-за сложной и лабильной природы активных веществ. Это требует дополнительного рассмотрения из-за проблем, связанных с жизнеспособностью, пролиферацией, миграцией и дифференцировкой клеток (соматическая клеточная терапия), из-за особых клинических обстоятельств, в которых используются продукты, или из-за особого способа действия посредством экспрессии генов (соматическая генная терапия). ).

Особые риски, связанные с такими продуктами и возникающие из-за потенциального загрязнения инфекционными агентами, должны быть указаны в заявке на получение регистрационного удостоверения для лекарственных средств передовой терапии. Особое внимание следует уделять как ранним стадиям разработки, включая выбор доноров в случае лекарственных препаратов клеточной терапии, так и терапевтическому вмешательству в целом, включая правильное обращение с препаратом и его введение. другая рука.

Кроме того, Модуль 5 заявки должен содержать, при необходимости, данные о мерах по обследованию и контролю функций и развития живых клеток реципиента, для предотвращения передачи инфекционных агентов реципиенту и минимизации любых потенциальных рисков для населения. здоровье.

3.2.1. Исследования фармакологии и эффективности человека

Фармакологические исследования на людях должны предоставить информацию об ожидаемом механизме действия, ожидаемой эффективности, основанной на обоснованных конечных точках, биораспределении, адекватной дозе, схеме и методах введения или способах применения, желательных для исследований эффективности.

Традиционные фармакокинетические исследования могут оказаться нерелевантными для некоторых препаратов современной терапии. Иногда исследования на здоровых добровольцах невозможны, и определение дозы и кинетики в клинических исследованиях будет затруднительно. Однако необходимо изучить распределение и поведение продукта in vivo, включая пролиферацию клеток и долгосрочное функционирование, а также степень, распределение генного продукта и продолжительность желаемой экспрессии гена. Должны использоваться и, при необходимости, разрабатываться соответствующие тесты для отслеживания клеточного продукта или клетки, экспрессирующей желаемый ген, в организме человека, а также для мониторинга функции клеток, которым вводили или трансфицировали.

Оценка эффективности и безопасности лекарственного препарата передовой терапии должна включать тщательное описание и оценку терапевтической процедуры в целом, включая специальные способы введения (такие как трансфекция клеток ex vivo, манипуляции in vitro или использование интервенционные методы) и тестирование возможных сопутствующих схем (включая иммуносупрессивное, противовирусное, цитотоксическое лечение).

Вся процедура должна быть проверена в клинических испытаниях и описана в информации о продукте.

3.2.2. Безопасность

Должны быть рассмотрены вопросы безопасности, возникающие в результате иммунного ответа на лекарственные средства или экспрессированные белки, иммунного отторжения, иммуносупрессии и выхода из строя устройств иммуноизоляции.

Некоторые современные лекарственные средства для генной терапии и терапии соматическими клетками (например, ксеногенная клеточная терапия и некоторые продукты для переноса генов) могут содержать репликационно-компетентные частицы и/или инфекционные агенты. Пациенту, возможно, придется наблюдать на предмет развития возможных инфекций и/или их патологических последствий на этапе до и/или после выдачи разрешения; этот надзор, возможно, придется распространить на тесные контакты пациента, включая медицинских работников.

Риск заражения потенциально трансмиссивными агентами не может быть полностью устранен при использовании некоторых лекарственных препаратов для соматической клеточной терапии и некоторых лекарственных средств для переноса генов. Однако риск можно свести к минимуму с помощью соответствующих мер, описанных в Модуле 3.

Меры, включенные в производственный процесс, должны быть дополнены сопутствующими методами тестирования, процессами контроля качества и соответствующими методами надзора, которые должны быть описаны в Модуле 5.

Использование некоторых передовых лекарственных препаратов для соматической клеточной терапии, возможно, придется ограничить, временно или постоянно, учреждениями, имеющими документально подтвержденный опыт и возможности для обеспечения конкретного последующего наблюдения за безопасностью пациентов. Подобный подход может быть актуален для некоторых лекарственных средств генной терапии, которые связаны с потенциальным риском репликационно-компетентных инфекционных агентов.

Аспекты долгосрочного мониторинга развития поздних осложнений также должны быть рассмотрены и отражены в заявлении, где это уместно.

При необходимости заявитель должен представить подробный план управления рисками, включающий клинические и лабораторные данные пациента, новые эпидемиологические данные и, если применимо, данные из архивов образцов тканей донора и реципиента. Такая система необходима для обеспечения отслеживания лекарственного препарата и быстрого реагирования на подозрительные проявления нежелательных явлений.

4. СПЕЦИАЛЬНОЕ ЗАЯВЛЕНИЕ О КСЕНОТРАНСПЛАНТАНЦИОННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВАХ

Для целей настоящего Приложения ксенотрансплантация означает любую процедуру, которая включает трансплантацию, имплантацию или инфузию человеку-реципиенту либо живых тканей или органов, полученных от животных, либо жидкостей организма человека, клеток, тканей или органов, которые подвергшийся контакту ex vivo с живыми клетками, тканями или органами животных, не являющихся человеческими.

Особое внимание следует уделить исходным материалам.

В этом отношении подробная информация, относящаяся к следующим пунктам, должна быть предоставлена ​​в соответствии со специальными рекомендациями:

- Поиск животных.

- Животноводство и уход за животными

- Генетически модифицированные животные (способы создания, характеристика трансгенных клеток, природа вставленного или вырезанного (нокаутного) гена)

- Меры по предотвращению и мониторингу инфекций у животных-источников/доноров.

- Тестирование на инфекционные агенты.

- Удобства

- Контроль исходного и сырья.

- Прослеживаемость.

(1) Международная конференция по гармонизации технических требований для регистрации фармацевтических препаратов для применения человеком.

(2) OJ L 193, 17 июля 1991 г., с. 30.

(3) OJ L 121, 1 мая 2001 г., с. 34.

(4) OJ L 15, 17 января 1987 г., с. 29.

(5) OJ L 145, 11 июня 1988 г., с. 35.

(6) См. с. 1 настоящего официального журнала.

(7) См. с. 24 настоящего Официального журнала.

(8) OJ L 106, 17 апреля 2001 г., с. 1.

(9) OJ L 11, 14 января 1978 г., с. 18.

(10) OJ L 237, 10 сентября 1994 г., с. 13.

(11) OJ L 313, 13.12.2000, с. 22.

(12) OJ L 55, 11 марта 1995 г., с. 15.

(13) OJ L 214, 24 августа 1993 г., с. 1."