Директива 2001/83/EC Европейского парламента и Совета от 6 ноября 2001 г. о Кодексе Сообщества, касающемся лекарственных средств для использования человеком.

Директива 2001/83/EC Европейского парламента и Совета

от 6 ноября 2001 г.

о Кодексе Сообщества, касающемся лекарственных средств для использования человеком

ЕВРОПЕЙСКИЙ ПАРЛАМЕНТ И СОВЕТ ЕВРОПЕЙСКОГО СОЮЗА,

Принимая во внимание Договор о создании Европейского Сообщества и, в частности, его статью 95,

Принимая во внимание предложение Комиссии;

Принимая во внимание мнение Экономического и социального комитета(1),

Действуя в порядке, предусмотренном статьей 251 Договора(2),

Тогда как:

(1) Директива Совета 65/65/EEC от 26 января 1965 г. о сближении положений, установленных законом, постановлением или административными действиями в отношении лекарственных средств (3), Директива Совета 75/318/EEC от 20 мая 1975 г. о сближении законов государств-членов ЕС, касающихся аналитических, фармакотоксикологических и клинических стандартов и протоколов в отношении испытаний запатентованных лекарственных средств(4), Директива Совета 75/319/EEC от 20 мая 1975 г. о сближении положений, установленных закон, постановление или административное действие, касающееся патентованных лекарственных препаратов(5), Директива Совета 89/342/EEC от 3 мая 1989 г., расширяющая сферу действия Директив 65/65/EEC и 75/319/EEC и устанавливающая дополнительные положения для иммунологических лекарственных средств. продукты, состоящие из вакцин, токсинов или сывороток и аллергенов(6), Директива Совета 89/343/EEC от 3 мая 1989 г., расширяющая сферу действия Директив 65/65/EEC и 75/319/EEC и устанавливающая дополнительные положения для радиофармацевтических препаратов(7 ), Директива Совета 89/381/EEC от 14 июня 1989 г., расширяющая сферу действия Директив 65/65/EEC и 75/319/EEC о сближении положений, установленных законами, постановлениями или административными действиями в отношении лекарственных средств, и устанавливающая специальные положения для патентованных лекарственных средств, полученных из человеческой крови или плазмы человека(8), Директива Совета 92/25/EEC от 31 марта 1992 г. об оптовой продаже лекарственных средств для использования человеком(9), Директива Совета 92/26/EEC 31 марта 1992 г. о классификации поставок лекарственных средств для применения человеком(10), Директива Совета 92/27/EEC от 31 марта 1992 г. о маркировке лекарственных средств для применения человеком и на листках-вкладышах(11), Директива Совета 92 /28/EEC от 31 марта 1992 г. о рекламе лекарственных средств для использования человеком(12), Директива Совета 92/73/EEC от 22 сентября 1992 г., расширяющая сферу применения Директив 65/65/EEC и 75/319/EEC по Сближение положений, установленных законом, постановлением или административным актом в отношении лекарственных средств, а также устанавливающее дополнительные положения о гомеопатических лекарственных средствах(13) часто и существенно изменялись. Поэтому в интересах ясности и рациональности указанные Директивы следует кодифицировать, объединив их в единый текст.

(2) Основной целью любых правил, регулирующих производство, распространение и использование лекарственных средств, должна быть защита общественного здоровья.

(3) Однако эта цель должна быть достигнута средствами, которые не будут препятствовать развитию фармацевтической промышленности или торговле лекарственными средствами внутри Сообщества.

(4) Торговля лекарственными средствами внутри Сообщества затруднена из-за различий между некоторыми национальными положениями, в частности между положениями, касающимися лекарственных средств (за исключением веществ или комбинаций веществ, которые являются пищевыми продуктами, кормами для животных или туалетными средствами), а также такими различиями. напрямую влияют на функционирование внутреннего рынка.

(5) Соответственно, такие препятствия должны быть устранены; тогда как это влечет за собой сближение соответствующих положений.

(6) Чтобы уменьшить сохраняющиеся различия, должны быть установлены правила контроля лекарственных средств, а обязанности, возлагаемые на компетентные органы государств-членов, должны быть определены с целью обеспечения соблюдения требований законодательства.

(7) Понятия вредности и терапевтической эффективности могут рассматриваться только в отношении друг друга и имеют лишь относительное значение, зависящее от прогресса научных знаний и применения, для которого предназначено лекарственное средство. Сведения и документы, которые должны сопровождать заявку на получение регистрационного удостоверения на лекарственный препарат, демонстрируют, что потенциальные риски перевешиваются терапевтической эффективностью препарата.

(8) Стандарты и протоколы проведения испытаний и испытаний лекарственных средств являются эффективным средством контроля этих продуктов и, следовательно, защиты здоровья населения, и могут облегчить перемещение этих продуктов путем установления единых правил, применимых к испытаниям и испытаниям; составление досье и рассмотрение заявлений.

(9) Опыт показал, что целесообразно более четко оговорить случаи, в которых результаты токсикологических и фармакологических исследований или клинических исследований не требуют предоставления для получения разрешения на лекарственный препарат, по своей сути аналогичный лекарственному средству. разрешенный продукт, гарантируя при этом, что инновационные фирмы не будут поставлены в невыгодное положение.

(10) Однако в государственной политике есть причины не проводить повторные испытания на людях или животных без веской причины.

(11) Принятие одних и тех же стандартов и протоколов всеми государствами-членами ЕС позволит компетентным органам принимать решения на основе единообразных испытаний и на основе единых критериев и, следовательно, поможет избежать различий в оценке.

(12) За исключением тех лекарственных препаратов, которые подлежат централизованной процедуре авторизации Сообщества, установленной Регламентом Совета (ЕЕС) № 2309/93 от 22 июля 1993 г., устанавливающим процедуры Сообщества по авторизации и надзору за лекарственными средствами для человека и ветеринарии. использования и создания Европейского агентства по оценке лекарственных средств(14) регистрационное удостоверение на лекарственный препарат, выданное компетентным органом одного государства-члена, должно признаваться компетентными органами других государств-членов, за исключением случаев, когда имеются серьезные основания для если предположить, что регистрация соответствующего лекарственного препарата может представлять риск для здоровья населения. В случае разногласий между государствами-членами по поводу качества, безопасности или эффективности лекарственного препарата должна быть проведена научная оценка вопроса в соответствии со стандартом Сообщества, что приведет к единому решению в области разногласий, обязательному для всех. заинтересованные государства-члены. При этом данное решение должно быть принято в ускоренном порядке, обеспечивающем тесное сотрудничество между Комиссией и государствами-членами.

(13) С этой целью при Европейском агентстве по оценке лекарственных средств, учрежденном в соответствии с вышеупомянутым Регламентом (ЕЭС) № 2309/93, должен быть создан Комитет по патентованным лекарственным препаратам.

(14) Настоящая Директива представляет собой важный шаг на пути к достижению цели свободного перемещения лекарственных средств. В свете накопленного опыта, особенно в вышеупомянутом Комитете по запатентованным лекарственным средствам, потребуются дальнейшие меры, которые могут устранить любые оставшиеся барьеры на пути свободного движения запатентованных лекарственных средств.

(15) Чтобы лучше защитить здоровье населения и избежать любого ненужного дублирования усилий во время рассмотрения заявки на получение регистрационного удостоверения на лекарственные средства, государства-члены должны систематически готовить отчеты об оценке в отношении каждого лекарственного средства, которое ими разрешено, и обмениваться отчетами по запросу. Кроме того, государство-член должно иметь возможность приостановить рассмотрение заявки на получение разрешения на размещение лекарственного препарата на рынке, которая в настоящее время находится на активном рассмотрении в другом государстве-члене, с целью признания решения, принятого последним государством-членом.

(16) После создания внутреннего рынка от специального контроля, гарантирующего качество лекарственных средств, импортируемых из третьих стран, можно отказаться только в том случае, если Сообщество приняло соответствующие меры для обеспечения проведения необходимого контроля в стране-экспортере. .

(17) Необходимо принять специальные положения в отношении иммунологических лекарственных средств, гомеопатических лекарственных средств, радиофармпрепаратов и лекарственных средств на основе крови или плазмы человека.

(18) Любые правила, регулирующие радиофармацевтические препараты, должны учитывать положения Директивы Совета 84/466/Евратом от 3 сентября 1984 г., устанавливающей основные меры радиационной защиты лиц, проходящих медицинское обследование или лечение(15). Следует также принять во внимание Директиву Совета 80/836/Евратом от 15 июля 1980 г., вносящую поправки в Директивы, устанавливающие основные стандарты безопасности для защиты здоровья населения и работников от опасностей ионизирующего излучения(16), цель которой заключается в предотвращении воздействия на работников или пациентов чрезмерных или неоправданно высоких уровней ионизирующего излучения, и, в частности, статьи 5c, которая требует предварительного разрешения на добавление радиоактивных веществ в лекарственные средства, а также на импорт таких лекарственных средств. .

(19) Сообщество полностью поддерживает усилия Совета Европы по продвижению добровольного безвозмездного донорства крови и плазмы для достижения самообеспеченности на всей территории Сообщества в поставках продуктов крови, а также по обеспечению уважения этических принципов в торговле терапевтическими веществами. человеческое происхождение.

(20) Правила, призванные гарантировать качество, безопасность и эффективность лекарственных средств, полученных из человеческой крови или плазмы человека, должны применяться одинаковым образом как к государственным, так и к частным учреждениям, а также к крови и плазме, импортируемым из третьих стран.

(21) Принимая во внимание особые характеристики этих гомеопатических лекарственных средств, такие как очень низкий уровень содержащихся в них активных веществ и сложность применения к ним обычных статистических методов, относящихся к клиническим исследованиям, желательно предусмотреть специальные, упрощенный порядок регистрации гомеопатических лекарственных средств, выпускаемых на рынок без терапевтических показаний в фармацевтической форме и дозировке, не представляющих риска для пациента.

(22) Антропософские лекарственные средства, описанные в официальной фармакопее и приготовленные гомеопатическим методом, должны рассматриваться с точки зрения регистрации и разрешения на продажу так же, как и гомеопатические лекарственные средства.

(23) В первую очередь желательно предоставить пользователям этих гомеопатических лекарственных средств очень четкое указание на их гомеопатический характер и достаточные гарантии их качества и безопасности.

(24) Правила, касающиеся производства, контроля и проверки гомеопатических лекарственных средств, должны быть гармонизированы, чтобы разрешить обращение на территории Сообщества лекарственных средств, которые являются безопасными и хорошего качества.

(25) Обычные правила, регулирующие выдачу разрешения на продажу лекарственных средств, должны применяться к гомеопатическим лекарственным средствам, размещенным на рынке с терапевтическими показаниями или в форме, которая может представлять риски, которые должны быть сбалансированы с желаемым терапевтическим эффектом. В частности, те государства-члены, которые имеют гомеопатические традиции, должны иметь возможность применять особые правила для оценки результатов тестов и испытаний, направленных на установление безопасности и эффективности этих лекарственных средств, при условии, что они уведомят об этом Комиссию.

(26) Чтобы облегчить перемещение лекарственных средств и предотвратить повторение контроля, проводимого в одном государстве-члене ЕС, в другом, должны быть установлены минимальные требования для производства и импорта, поступающих из третьих стран, а также для выдачи разрешения. относящиеся к этому.

(27) Должно быть обеспечено, чтобы в государствах-членах надзор и контроль за производством лекарственных средств осуществлялся лицом, соответствующим минимальным квалификационным условиям.

(28) Прежде чем будет выдано разрешение на продажу иммунологического лекарственного препарата или продукта, полученного из человеческой крови или плазмы человека, производитель должен продемонстрировать свою способность обеспечить единообразие от партии к партии. Прежде чем будет выдано разрешение на продажу лекарственного препарата, полученного из человеческой крови или плазмы, производитель должен также продемонстрировать отсутствие специфического вирусного заражения в той степени, в которой это позволяет состояние технологии.

(29) Условия, регулирующие снабжение населения лекарственными средствами, должны быть гармонизированы.

(30) В этой связи лица, перемещающиеся по территории Сообщества, имеют право иметь при себе разумное количество лекарственных средств, законно полученных для личного использования. Лицо, зарегистрированное в одном государстве-члене ЕС, также должно иметь возможность получать из другого государства-члена ЕС разумное количество лекарственных препаратов, предназначенных для его личного использования.

(31) Кроме того, в соответствии с Регламентом (ЕС) № 2309/93, некоторые лекарственные средства подлежат регистрационному удостоверению Сообщества. В этом контексте необходимо установить классификацию поставок лекарственных средств, на которые распространяется регистрационное удостоверение Сообщества. Поэтому важно установить критерии, на основе которых будут приниматься решения Сообщества.

(32) Поэтому целесообразно в качестве начального шага гармонизировать основные принципы, применимые к классификации поставок лекарственных средств в Сообществе или в соответствующем государстве-члене, взяв в качестве отправной точки принципы, уже установленные в настоящем документе. предмет Совета Европы, а также работа по гармонизации, завершенная в рамках Организации Объединенных Наций в отношении наркотических и психотропных веществ.

(33) Положения, касающиеся классификации лекарственных средств для целей поставки, не нарушают национальные механизмы социального обеспечения по возмещению или оплате лекарственных средств по рецепту.

(34) Многие операции, связанные с оптовым распространением лекарственных средств для применения человеком, могут одновременно охватывать несколько государств-членов ЕС.

(35) Необходимо осуществлять контроль над всей цепочкой распространения лекарственных средств, от их производства или импорта в Сообщество до поставки населению, чтобы гарантировать, что такие продукты хранятся, транспортируются и обрабатываются в подходящих условиях. . Требования, которые необходимо принять для этой цели, значительно облегчат вывод с рынка некачественной продукции и позволят более эффективно бороться с контрафактной продукцией.

(36) Любое лицо, занимающееся оптовой торговлей лекарственными средствами, должно иметь специальное разрешение. Фармацевты и лица, уполномоченные поставлять лекарственные препараты населению и ограничивающиеся этой деятельностью, должны быть освобождены от получения такого разрешения. Однако для контроля всей цепочки распространения лекарственных средств необходимо, чтобы фармацевты и лица, уполномоченные поставлять лекарственные средства населению, вели учет, отражающий операции с полученными лекарственными средствами.

(37) Разрешение должно подчиняться определенным существенным условиям, и ответственность за соблюдение таких условий лежит на соответствующем государстве-члене ЕС; тогда как каждое государство-член должно признавать разрешения, предоставленные другими государствами-членами.

(38) Некоторые государства-члены ЕС налагают на оптовиков, поставляющих лекарственные препараты фармацевтам, и на лиц, уполномоченных поставлять лекарственные препараты населению, определенные обязательства по предоставлению общественных услуг. Эти государства-члены должны иметь возможность продолжать налагать эти обязательства на оптовиков, зарегистрированных на их территории. Они также должны иметь возможность налагать их на оптовиков в других государствах-членах ЕС при условии, что они не налагают каких-либо более строгих обязательств, чем те, которые они налагают на своих собственных оптовиков, и при условии, что такие обязательства могут рассматриваться как оправданные с точки зрения защиты общественного здоровья. и соразмерны цели такой защиты.

(39) Должны быть установлены правила относительно представления маркировки и листовок на упаковке.

(40) Положения, регулирующие информацию, предоставляемую пользователям, должны обеспечивать высокую степень защиты потребителей, чтобы лекарственные средства могли использоваться правильно на основе полной и понятной информации.

(41) Реализация лекарственных средств, маркировка и листовки на упаковке которых соответствуют настоящей Директиве, не должна запрещаться или препятствовать по основаниям, связанным с маркировкой или листками-вкладышами на упаковке.

(42) Настоящая Директива не наносит ущерба применению мер, принятых в соответствии с Директивой Совета 84/450/EEC от 10 сентября 1984 г., касающейся сближения законов, правил и административных положений государств-членов, касающихся вводящей в заблуждение рекламы(17).

(43) Все государства-члены ЕС приняли дополнительные конкретные меры в отношении рекламы лекарственных средств. Между этими мерами существуют различия. Эти различия, вероятно, окажут влияние на функционирование внутреннего рынка, поскольку реклама, распространяемая в одном государстве-члене, вероятно, будет иметь последствия в других государствах-членах.

(44) Директива Совета 89/552/EEC от 3 октября 1989 г. о координации определенных положений, установленных законами, постановлениями или административными действиями в государствах-членах, касающихся осуществления деятельности по телевизионному вещанию(18), запрещает телевизионную рекламу лекарственных средств, которые доступны только по рецепту врача в государстве-члене, в юрисдикции которого находится телекомпания. Этот принцип следует сделать общеприменимым, распространив его на другие средства массовой информации.

(45) Реклама среди широкой публики, даже лекарств, отпускаемых без рецепта, могла бы повлиять на здоровье населения, если бы она была чрезмерной и необдуманной. Поэтому реклама лекарственных средств среди широкой публики, где это разрешено, должна удовлетворять определенным важным критериям, которые следует определить.

(46) Кроме того, должно быть запрещено бесплатное распространение образцов среди широкой публики в рекламных целях.

(47) Реклама лекарственных средств лицам, имеющим право назначать или поставлять их, способствует увеличению информации, доступной таким лицам. Тем не менее, эта реклама должна подчиняться строгим условиям и эффективному контролю, имея в виду, в частности, работу, проводимую в рамках Совета Европы.

(48) Реклама лекарственных средств должна подлежать эффективному и адекватному мониторингу. В этом отношении следует обратиться к механизмам мониторинга, установленным Директивой 84/450/ЕЕС.

(49) Торговые представители медицинских учреждений играют важную роль в продвижении лекарственных средств. Поэтому на них должны быть возложены определенные обязательства, в частности обязанность предоставить посещаемому лицу краткую информацию о характеристиках продукта.

(50) Лица, имеющие право назначать лекарственные препараты, должны иметь возможность выполнять эти функции объективно, не подвергаясь влиянию прямых или косвенных финансовых стимулов.

(51) В рамках определенных ограничительных условий должна быть предусмотрена возможность бесплатного предоставления образцов лекарственных средств лицам, имеющим право назначать или поставлять их, чтобы они могли ознакомиться с новыми продуктами и приобрести опыт обращения с ними.

(52) Лица, имеющие право назначать или поставлять лекарственные препараты, должны иметь доступ к нейтральному, объективному источнику информации о продуктах, доступных на рынке. Тем не менее, государства-члены ЕС должны принять все меры, необходимые для этой цели, в свете их собственной конкретной ситуации.

(53) Каждое предприятие, производящее или импортирующее лекарственные средства, должно создать механизм, обеспечивающий соответствие всей предоставляемой информации о лекарственном средстве утвержденным условиям использования.

(54) Чтобы гарантировать постоянную безопасность используемых лекарственных средств, необходимо обеспечить, чтобы системы фармаконадзора в Сообществе постоянно адаптировались с учетом научно-технического прогресса.

(55) Необходимо учитывать изменения, возникающие в результате международной гармонизации определений, терминологии и технологических разработок в области фармаконадзора.

(56) Растущее использование электронных сетей для передачи информации о побочных реакциях на лекарственные средства, продаваемые в Сообществе, направлено на то, чтобы позволить компетентным органам одновременно обмениваться информацией.

(57) В интересах Сообщества обеспечить согласованность систем фармаконадзора для лекарственных средств, разрешенных централизованно и с помощью других процедур.

(58) Владельцы регистрационных удостоверений должны нести активную ответственность за постоянный фармаконадзор за лекарственными средствами, которые они размещают на рынке.

(59) Меры, необходимые для реализации настоящей Директивы, должны быть приняты в соответствии с Решением Совета 1999/468/EC от 28 июня 1999 г., устанавливающим процедуры осуществления полномочий по реализации, предоставленных Комиссии(19).

(60) Комиссия должна быть уполномочена принимать любые необходимые изменения в Приложении I, чтобы принять во внимание научно-технический прогресс.

(61) Настоящая Директива не должна наносить ущерба обязательствам Государств-членов ЕС относительно сроков транспонирования Директив, изложенных в Приложении II, Часть B.

ПРИНЯЛИ НАСТОЯЩУЮ ДИРЕКТИВУ:

РАЗДЕЛ I

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Статья 1

Для целей настоящей Директивы следующие термины имеют следующие значения:

1. Запатентованный лекарственный препарат: Любой готовый лекарственный препарат, выпускаемый на рынок под специальным наименованием и в специальной упаковке.

2. Лекарственный препарат: Любое вещество или комбинация веществ, предназначенное для лечения или профилактики заболеваний человека.

Любое вещество или комбинация веществ, которые могут вводиться людям с целью постановки медицинского диагноза или восстановления, коррекции или изменения физиологических функций человека, также считается лекарственным средством.

3. Вещество: Любой вопрос независимо от происхождения, который может быть:

- человек, напр.

человеческая кровь и продукты человеческой крови;

- животное, напр.

микроорганизмы, животные целиком, части органов, выделения животных, токсины, экстракты, продукты крови;

- овощной, например

микроорганизмы, растения, части растений, растительные выделения, экстракты;

- химическое, напр.

элементы, химические материалы природного происхождения и химические продукты, полученные путем химического изменения или синтеза.

4. Иммунологический лекарственный препарат: Любой лекарственный препарат, состоящий из вакцин, токсинов, сывороток или аллергенных продуктов:

(a) вакцины, токсины и сыворотки должны охватывать, в частности:

(i) агенты, используемые для выработки активного иммунитета, такие как вакцина против холеры, БЦЖ, вакцины против полиомиелита, вакцина против оспы;

(ii) агенты, используемые для диагностики состояния иммунитета, включая, в частности, туберкулин и туберкулиновый ППД, токсины для тестов Шика и Дика, бруцеллин;

(iii) агенты, используемые для выработки пассивного иммунитета, такие как дифтерийный антитоксин, противооспенный глобулин, антилимфоцитарный глобулин;

(b) «аллергенный продукт» означает любой лекарственный препарат, предназначенный для выявления или индукции специфического приобретенного изменения иммунологического ответа на аллергенный агент.

5. Гомеопатический лекарственный препарат: Любой лекарственный препарат, приготовленный из продуктов, веществ или композиций, называемых гомеопатическим сырьем, в соответствии с гомеопатической процедурой производства, описанной Европейской Фармакопеей или, при ее отсутствии, фармакопеями, официально используемыми в настоящее время в государствах-членах.

Гомеопатический лекарственный препарат также может содержать ряд принципов.

6. Радиофармацевтический препарат: Любой лекарственный препарат, который в готовом к использованию виде содержит один или несколько радионуклидов (радиоактивных изотопов), включенных в медицинские цели.

7. Генератор радионуклидов: Любая система, включающая фиксированный родительский радионуклид, из которого образуется дочерний радионуклид, который должен быть получен элюированием или любым другим методом и использован в радиофармацевтическом препарате.

8. Радионуклидный набор: любой препарат, который необходимо восстановить или объединить с радионуклидами в конечном радиофармацевтическом препарате, обычно перед его введением.

9. Прекурсор радионуклида: Любой другой радионуклид, произведенный для радиомаркировки другого вещества перед введением.

10. Лекарственные препараты, полученные из крови или плазмы человека: Лекарственные препараты на основе компонентов крови, которые производятся промышленным способом государственными или частными предприятиями, такие лекарственные средства включают, в частности, альбумин, факторы свертывания крови и иммуноглобулины человеческого происхождения.

11. Побочная реакция: реакция на лекарственный препарат, которая является вредной и непреднамеренной и возникает в дозах, обычно используемых у человека для профилактики, диагностики или терапии заболевания или для восстановления, коррекции или модификации физиологической функции.

12. Серьезная побочная реакция: Побочная реакция, которая приводит к смерти, опасна для жизни, требует госпитализации в стационар или продления существующей госпитализации, приводит к стойкой или значительной инвалидности или недееспособности или является врожденной аномалией/врожденным дефектом.

13. Неожиданная побочная реакция: Побочная реакция, характер, тяжесть или исход которой не соответствуют кратким характеристикам продукта.

14. Периодические отчеты по безопасности: периодические отчеты, содержащие записи, указанные в статье 104.

15. Пострегистрационное исследование безопасности: фармакоэпидемиологическое исследование или клиническое исследование, проводимое в соответствии с условиями регистрационного удостоверения, проводимое с целью выявления или количественной оценки угрозы безопасности, связанной с зарегистрированным лекарственным средством.

16. Злоупотребление лекарственными средствами: Постоянное или спорадическое, преднамеренное чрезмерное употребление лекарственных средств, сопровождающееся вредными физическими или психологическими последствиями.

17. Оптовая торговля лекарственными средствами: Вся деятельность, заключающаяся в закупке, хранении, поставке или экспорте лекарственных средств, помимо поставок лекарственных средств населению. Такая деятельность осуществляется с производителями или их депозитариями, импортерами, другими оптовыми дистрибьюторами или с фармацевтами и лицами, уполномоченными или имеющими право поставлять лекарственные препараты населению в соответствующем государстве-члене.

18. Обязательства по оказанию государственных услуг: обязательство, возлагаемое на оптовых торговцев, гарантировать на постоянной основе достаточный ассортимент лекарственных средств, отвечающих потребностям конкретной географической зоны, и доставлять запрошенные поставки в течение очень короткого времени по всей рассматриваемой территории.

19. Лекарственный рецепт: Любой лекарственный рецепт, выданный профессиональным лицом, имеющим на это соответствующую квалификацию.

20. Название лекарственного средства: название лекарственного средства, которое может быть как вымышленным, так и общепринятым или научным названием вместе с товарным знаком или наименованием производителя; вымышленное название не должно быть перепутано с общепринятым названием.

21. Общее название: Международное непатентованное название, рекомендованное Всемирной организацией здравоохранения, или, если таковое не существует, обычное общее название.

22. Сила действия лекарственного средства: Содержание действующих веществ, выраженное количественно на единицу дозировки, на единицу объема или массы в зависимости от лекарственной формы.

23. Непосредственная упаковка: Контейнер или другая форма упаковки, непосредственно контактирующая с лекарственным средством.

24. Внешняя упаковка: Упаковка, в которую помещается непосредственная упаковка.

25. Маркировка: информация на непосредственной или внешней упаковке.

26. Листок-вкладыш: Листок-вкладыш, содержащий информацию для пользователя, который прилагается к лекарственному средству.

27. Агентство: Европейское агентство по оценке лекарственных средств, созданное Регламентом (ЕЭС) № 2309/93.

28. Риск для здоровья населения: Все риски, связанные с качеством, безопасностью и эффективностью лекарственного препарата.

РАЗДЕЛ II

ОБЪЕМ

Статья 2

Положения настоящей Директивы применяются к промышленно производимым лекарственным средствам для применения человеком, предназначенным для размещения на рынке в государствах-членах.

Статья 3

Настоящая Директива не применяется к:

1. Любое лекарственное средство, приготовленное в аптеке в соответствии с медицинским рецептом для отдельного пациента (общеизвестное как магистральная формула).

2. Любой лекарственный препарат, приготовленный в аптеке в соответствии с рецептами фармакопеи и предназначенный для поставки непосредственно пациентам, обслуживаемым данной аптекой (обычно известный как официальная формула).

3. Лекарственные препараты, предназначенные для проведения научно-исследовательских и опытно-конструкторских исследований.

4. Промежуточные продукты, предназначенные для дальнейшей переработки уполномоченным производителем.

5. Любые радионуклиды в виде закрытых источников.

6. Цельная кровь, плазма или клетки крови человеческого происхождения.

Статья 4

1. Ничто в настоящей Директиве не должно каким-либо образом отступать от правил Сообщества по радиационной защите лиц, проходящих медицинское обследование или лечение, или от правил Сообщества, устанавливающих основные стандарты безопасности для защиты здоровья населения и работников от опасность ионизирующего излучения.

2. Настоящая Директива не наносит ущерба Решению Совета 86/346/EEC от 25 июня 1986 г. о принятии от имени Сообщества Европейского соглашения об обмене терапевтическими веществами человеческого происхождения(20).

3. Положения настоящей Директивы не затрагивают полномочия органов власти государств-членов ЕС ни в отношении установления цен на лекарственные препараты, ни в отношении их включения в сферу действия национальных программ медицинского страхования на основе медицинских, экономических и социальных условий. .

4. Настоящая Директива не затрагивает применение национального законодательства, запрещающего или ограничивающего продажу, поставку или использование лекарственных средств в качестве противозачаточных или абортивных средств. Государства-члены должны сообщить Комиссии соответствующее национальное законодательство.

Статья 5

Государство-член может, в соответствии с действующим законодательством и для удовлетворения особых потребностей, исключить из положений настоящей Директивы лекарственные препараты, поставляемые в ответ на добросовестный незапрошенный заказ, сформулированный в соответствии со спецификациями уполномоченного медицинского работника и для использования его отдельными пациентами под его прямую личную ответственность.

РАЗДЕЛ III

РАЗМЕЩЕНИЕ НА РЫНКЕ

ГЛАВА 1

Разрешение на продажу

Статья 6

1. Ни один лекарственный препарат не может быть размещен на рынке государства-члена, если компетентными органами этого государства-члена не было выдано разрешение на продажу в соответствии с настоящей Директивой или разрешение не было предоставлено в соответствии с Регламентом (ЕЭС) № 2309. /93.

2. Разрешение, указанное в параграфе 1, также требуется для радионуклидных генераторов, радионуклидных наборов, радиофармацевтических препаратов-прекурсоров радионуклидов и промышленно изготовленных радиофармацевтических препаратов.

Статья 7

Регистрационное удостоверение не требуется для радиофармпрепарата, приготовленного во время применения лицом или учреждением, уполномоченным в соответствии с национальным законодательством применять такие лекарственные средства в утвержденном медицинском учреждении исключительно из разрешенных радионуклидных генераторов, радионуклидных наборов или прекурсоры радионуклидов в соответствии с инструкциями производителя.

Статья 8

1. Для получения разрешения на размещение лекарственного препарата на рынке независимо от процедуры, установленной Регламентом (ЕЭС) № 2309/93, подается заявление в компетентный орган соответствующего государства-члена.

2. Разрешение на продажу может быть выдано только заявителю, зарегистрированному в Сообществе.

3. К заявлению прилагаются следующие сведения и документы, представляемые в соответствии с Приложением I:

(a) Имя или фирменное наименование и постоянный адрес заявителя и, если применимо, производителя.

(б) Название лекарственного препарата.

(в) Качественные и количественные сведения обо всех компонентах лекарственного препарата в общепринятой терминологии, за исключением эмпирических химических формул, с упоминанием международного непатентованного наименования, рекомендованного Всемирной организацией здравоохранения, если такое наименование существует.

(d) Описание метода изготовления.

(д) Терапевтические показания, противопоказания и побочные реакции.

(f) Дозировка, фармацевтическая форма, метод и путь введения, а также ожидаемый срок годности.

(g) Если применимо, причины любых мер предосторожности и безопасности, которые необходимо принять при хранении лекарственного препарата, его назначении пациентам и утилизации отходов, а также указание на любые потенциальные риски, которые представляет лекарственный препарат для окружающая среда.

(h) Описание методов контроля, применяемых производителем (качественный и количественный анализ компонентов и готового продукта, специальные тесты, например, тесты на стерильность, тесты на наличие пирогенных веществ, наличие тяжелых металлов, тесты на стабильность, биологические испытания и испытания на токсичность, контроль, проводимый на промежуточном этапе производственного процесса).

(i) Результаты:

- физико-химические, биологические или микробиологические испытания,

- токсикологические и фармакологические испытания,

- клинические испытания.

(j) Краткое описание характеристик продукта в соответствии со Статьей 11, один или несколько образцов или макетов внешней упаковки и непосредственной упаковки лекарственного препарата вместе с инструкцией по упаковке.

(k) Документ, подтверждающий, что производитель уполномочен в своей стране производить лекарственные препараты.

(l) Копии любого разрешения, полученного в другом государстве-члене ЕС или в третьей стране для размещения лекарственного препарата на рынке, вместе со списком тех государств-членов ЕС, в которых заявка на получение разрешения, поданная в соответствии с настоящей Директивой, находится на рассмотрении. Копии краткого описания характеристик продукции, предложенного заявителем в соответствии со статьей 11 или одобренного компетентными органами государства-члена в соответствии со статьей 21. Копии листовки-вкладыша, предложенной в соответствии со статьей 59 или одобренной компетентными органами государства-члена в соответствии со статьей 61. Подробная информация о любом решении об отказе в авторизации, будь то в Сообществе или в третьей стране, и причины такого решения.

Эта информация должна обновляться на регулярной основе.

Статья 9

В дополнение к требованиям, изложенным в статьях 8 и 10(1), заявка на получение разрешения на продажу радионуклидного генератора также должна содержать следующую информацию и сведения:

- общее описание системы вместе с подробным описанием компонентов системы, которые могут влиять на состав или качество препарата дочерних ядер,

- качественные и количественные характеристики элюата или сублимата.

Статья 10

1. В отступление от статьи 8(3)(i) и без ущерба для закона, касающегося защиты промышленной и коммерческой собственности:

(a) От заявителя не требуется предоставлять результаты токсикологических и фармакологических испытаний или результаты клинических испытаний, если он может продемонстрировать:

(i) либо лекарственный препарат по своей сути аналогичен лекарственному препарату, разрешенному в государстве-члене, соответствующем заявке, и что держатель регистрационного удостоверения на оригинальный лекарственный препарат согласился с содержащимися токсикологическими, фармакологическими и/или клиническими ссылками в деле об оригинальном лекарственном препарате, использованном для проведения экспертизы рассматриваемой заявки;

(ii) или что компонент или компоненты лекарственного препарата имеют хорошо зарекомендовавшее себя медицинское применение, с признанной эффективностью и приемлемым уровнем безопасности, посредством подробной научной библиографии;

(iii) или что лекарственный препарат по своей сути аналогичен лекарственному препарату, который был разрешен на территории Сообщества в соответствии с действующими положениями Сообщества не менее шести лет и продается в государстве-члене, для которого подана заявка. . Этот период продлевается до 10 лет в случае, если высокотехнологичные лекарственные средства были зарегистрированы в соответствии с процедурой, установленной в статье 2(5) Директивы Совета 87/22/EEC(21). Кроме того, государство-член может также продлить этот период до 10 лет посредством единого решения, охватывающего все лекарственные средства, продаваемые на его территории, если оно считает это необходимым в интересах общественного здравоохранения. Государства-члены имеют право не применять шестилетний период после даты истечения срока действия патента, защищающего оригинальный лекарственный препарат.

Однако если лекарственный препарат предназначен для терапевтического применения, отличного от терапевтического применения других лекарственных средств, поступивших на рынок, или должен вводиться другим путем или в других дозах, должны быть получены результаты соответствующих токсикологических и фармакологических тестов и/или соответствующих клинических исследований. предоставляться.

(b) В случае новых лекарственных средств, содержащих известные компоненты, которые до сих пор не использовались в комбинации в терапевтических целях, должны быть представлены результаты токсикологических и фармакологических испытаний, а также клинических исследований, касающихся этой комбинации, но не обязательно предоставлять ссылки. относящийся к каждому отдельному компоненту.

2. Приложение I применяется по аналогии, если в соответствии с пунктом (ii) параграфа 1 (а) представлены библиографические ссылки на опубликованные данные.

Статья 11

Сводка характеристик продукции должна содержать следующую информацию:

1. Название лекарственного препарата.

2. Качественный и количественный состав по действующим веществам и компонентам вспомогательного вещества, знание которого необходимо для правильного применения лекарственного препарата. Следует использовать обычное общее название или химическое описание.

3. Лекарственная форма.

4. Фармакологические свойства и, если эта информация полезна для терапевтических целей, фармакокинетические характеристики.

5. Клинические данные:

5.1. терапевтические показания,

5.2. противопоказания,

5.3. побочные реакции (частота и серьезность),

5.4. особые меры предосторожности при использовании и, в случае иммунологических лекарственных средств, любые особые меры предосторожности, которые должны приниматься лицами, работающими с такими продуктами и вводящими их пациентам, а также любые меры предосторожности, которые должен принимать пациент,

5.5. применение во время беременности и лактации,

5.6. взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия,

5.7. дозировка и способ применения для взрослых и, при необходимости, для детей,

5.8. передозировка (симптомы, меры неотложной помощи, антидоты),

5.9. специальные предупреждения,

5.10. Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

6. Фармацевтические сведения:

6.1. серьезные несовместимости,

6.2. срок годности, если это необходимо после восстановления лекарственного средства или при первом открытии первичной упаковки,

6.3. особые меры предосторожности при хранении,

6.4. характер и содержимое непосредственной упаковки,

6.5. особые меры предосторожности при утилизации неиспользованных лекарственных средств или отходов, полученных из таких лекарственных средств, если это необходимо.

7. Имя или фирменное наименование и постоянный адрес держателя регистрационного удостоверения.

8. Для радиофармпрепаратов – полная информация о дозиметрии внутреннего излучения.

9. Для радиофармпрепаратов - дополнительные подробные инструкции по немедленному приготовлению и контролю качества такого препарата и, при необходимости, максимальное время хранения, в течение которого любой промежуточный препарат, такой как элюат или готовый к использованию фармацевтический препарат, будет соответствовать его спецификациям.

Статья 12

1. Государства-члены должны принять все необходимые меры для обеспечения того, чтобы документы и сведения, перечисленные в Статье 8(3)(h) и (i) и Статье 10(1)(a)(ii), были составлены экспертами с необходимые технические или профессиональные квалификации, прежде чем они будут представлены компетентным органам. Эти документы и реквизиты подписываются экспертами.

2. Обязанностями экспертов в соответствии с их квалификацией являются:

(а) выполнять задачи, относящиеся к соответствующим дисциплинам (анализ, фармакология и аналогичные экспериментальные науки, клинические испытания) и объективно описывать полученные результаты (качественно и количественно);

(b) описать свои наблюдения в соответствии с Приложением I и указать, в частности:

- в случае аналитика - соответствует ли лекарственный препарат заявленному составу с обоснованием методов контроля, применяемых производителем;

- в случае фармаколога или специалиста с аналогичной экспериментальной компетентностью - токсичность лекарственного средства и наблюдаемые фармакологические свойства;

- в случае клинициста, смог ли он установить влияние на лиц, получавших лекарственное средство, которое соответствует сведениям, указанным заявителем в соответствии со статьями 8 и 10, хорошо ли пациент переносит лекарственное средство, дозировку, которую рекомендует врач, а также противопоказания и побочные реакции;

(c) где это применимо, указать основания для использования библиографии, упомянутой в пункте (a)(ii) статьи 10(1).

3. Подробные заключения экспертов составляют часть сведений, сопровождающих заявку, которую заявитель подает в компетентные органы.

ГЛАВА 2

Особые положения, применимые к гомеопатическим лекарственным средствам

Статья 13

1. Государства-члены должны обеспечить, чтобы гомеопатические лекарственные средства, производимые и размещаемые на рынке Сообщества, были зарегистрированы или разрешены в соответствии со Статьями 14, 15 и 16, за исключением случаев, когда на эти продукты распространяется регистрация или разрешение, предоставленное в соответствии с национальным законодательством. 31 декабря 1993 г. или до этой даты (и была ли продлена эта регистрация или разрешение после этой даты). Каждое государство-член должно должным образом учитывать регистрации и разрешения, ранее предоставленные другим государством-членом.

2. Государство-член может воздержаться от установления специальной, упрощенной процедуры регистрации для гомеопатических лекарственных средств, указанных в Статье 14. Государство-член должно информировать Комиссию об этом. Соответствующее государство-член должно разрешить использование на своей территории гомеопатических лекарственных средств, зарегистрированных другими государствами-членами в соответствии со статьями 14 и 15.

Статья 14

1. Специальной упрощенной процедуре регистрации могут подлежать только гомеопатические лекарственные препараты, отвечающие всем следующим условиям:

- их применяют перорально или наружно,

- на этикетке лекарственного средства или в любой информации, относящейся к нему, не указано никаких конкретных терапевтических показаний,

- имеется достаточная степень разведения, чтобы гарантировать безопасность лекарственного препарата; в частности, лекарственный препарат не может содержать ни более одной части на 10 000 материнской настойки, ни более 1/100 наименьшей дозы, используемой в аллопатии, в отношении активных веществ, присутствие которых в аллопатическом лекарственном средстве обусловливает обязанность предоставить рецепт врача.

Во время регистрации государства-члены определяют классификацию отпуска лекарственного препарата.

2. Критерии и правила процедуры, предусмотренные статьей 4(4), статьей 17(1) и статьями с 22 по 26, 112, 116 и 125, применяются по аналогии со специальной, упрощенной процедурой регистрации гомеопатических лекарственных средств, с за исключением доказательства терапевтической эффективности.

3. Доказательство терапевтической эффективности не требуется для гомеопатических лекарственных средств, зарегистрированных в соответствии с пунктом 1 настоящей статьи или, при необходимости, допущенных в соответствии со статьей 13(2).

Статья 15

Заявка на специальную, упрощенную регистрацию может распространяться на серию лекарственных средств, полученных из одного и того же гомеопатического сырья или запасов. К заявке должны быть приложены следующие документы, чтобы продемонстрировать, в частности, фармацевтическое качество и однородность соответствующих продуктов от партии к партии:

- научное название или другое название, данное в фармакопее гомеопатического сырья или материалов, вместе с указанием различных путей введения, фармацевтических форм и степени разведения, подлежащих регистрации,

- досье, описывающее, как гомеопатический запас или запасы получены и контролируются, и обосновывающее его/их гомеопатический характер на основе адекватной библиографии,

- файл производства и контроля для каждой лекарственной формы и описание метода разведения и потенцирования,

- разрешение на производство соответствующего лекарственного препарата,

- копии любых регистраций или разрешений, полученных для того же лекарственного препарата в других государствах-членах,

- один или несколько образцов или макетов внешней упаковки и непосредственной упаковки лекарственных средств, подлежащих регистрации,

- данные о стабильности лекарственного препарата.

Статья 16

1. Гомеопатические лекарственные средства, кроме тех, которые указаны в Статье 14(1), должны быть разрешены и маркированы в соответствии со Статьями 8, 10 и 11.

2. Государство-член может ввести или сохранить на своей территории особые правила для токсикологических и фармакологических испытаний и клинических испытаний гомеопатических лекарственных средств, отличных от тех, которые указаны в Статье 14(1), в соответствии с принципами и характеристиками гомеопатии, практикуемыми в это государство-член.

В этом случае заинтересованное государство-член должно уведомить Комиссию о конкретных действующих правилах.

3. Раздел IX применяется к гомеопатическим лекарственным средствам, за исключением тех, которые указаны в статье 14(1).

ГЛАВА 3

Процедуры, относящиеся к регистрационному удостоверению

Статья 17

1. Государства-члены должны принять все необходимые меры для обеспечения того, чтобы процедура выдачи разрешения на размещение лекарственного препарата на рынке была завершена в течение 210 дней с момента подачи действительной заявки.

2. Если государство-член отмечает, что заявка на получение разрешения уже находится на активной экспертизе в другом государстве-члене в отношении этого лекарственного препарата, соответствующее государство-член может принять решение приостановить детальную экспертизу заявки, чтобы дождаться подготовленного отчета об оценке. другим государством-членом в соответствии со статьей 21(4).

Соответствующее государство-член должно проинформировать другое государство-член и заявителя о своем решении приостановить детальное рассмотрение рассматриваемой заявки. Как только оно завершит рассмотрение заявления и примет решение, другое государство-член должно направить копию своего отчета об оценке соответствующему государству-члену.

Статья 18

Если государство-член информируется в соответствии со статьей 8(3)(l) о том, что другое государство-член разрешило лекарственный препарат, который является предметом заявки на авторизацию в соответствующем государстве-члене, это государство-член должно немедленно запросить органы власти государство-член, которое предоставило разрешение направить ему отчет об оценке, указанный в статье 21(4).

В течение 90 дней с момента получения отчета об оценке заинтересованное государство-член должно либо признать решение первого государства-члена ЕС и краткое изложение характеристик продукта утвержденными им, либо, если оно считает, что существуют основания предполагать, что разрешение соответствующего лекарственного препарата может представлять риск для здоровья населения, он должен применять процедуры, изложенные в статьях 29–34.

Статья 19

Для рассмотрения заявки, поданной в соответствии со статьями 8 и 10(1), компетентный орган государства-члена:

1. должен проверить, соответствуют ли сведения, представленные в поддержку заявки, указанным статьям 8 и 10 (1), и проверить, соблюдены ли условия выдачи разрешения на размещение лекарственных средств на рынке (регистрационного удостоверения).

2. может передать лекарственный препарат, его исходные материалы и, при необходимости, его промежуточные продукты или другие составляющие материалы для испытаний в государственную лабораторию или лабораторию, назначенную для этой цели, чтобы гарантировать, что методы контроля, используемые производителя и описанные в прилагаемых к заявке сведениях в соответствии со статьей 8(3)(h), являются удовлетворительными.

3. может, при необходимости, потребовать от заявителя дополнить прилагаемые к заявке сведения в отношении пунктов, перечисленных в статьях 8(3) и 10(1). Если компетентный орган воспользуется этой возможностью, сроки, установленные в статье 17, приостанавливаются до тех пор, пока не будет предоставлена ​​требуемая дополнительная информация. Аналогичным образом, действие этих сроков приостанавливается на время, предоставленное заявителю, в соответствующих случаях, для дачи устных или письменных объяснений.

Статья 20

Государства-члены ЕС должны принять все необходимые меры для обеспечения того, чтобы:

(a) компетентные органы проверяют, что производители и импортеры лекарственных средств, поступающих из третьих стран, способны осуществлять производство в соответствии со сведениями, предоставленными в соответствии со статьей 8(3)(d), и/или осуществлять контроль в соответствии с методы, описанные в сведениях, прилагаемых к заявке, в соответствии со статьей 8(3)(h);

(b) компетентные органы могут разрешить производителям и импортерам лекарственных средств, поступающих из третьих стран, в исключительных и обоснованных случаях, чтобы определенные этапы производства и/или определенные меры контроля, указанные в (a), осуществлялись третьими лицами; в таких случаях проверки компетентными органами также должны проводиться на указанном предприятии.

Статья 21

1. При выдаче регистрационного удостоверения компетентные органы соответствующего государства-члена информируют его владельца об утвержденных им кратких характеристиках продукта.

2. Компетентные органы должны принять все необходимые меры для обеспечения того, чтобы информация, представленная в кратком описании, соответствовала информации, принятой при выдаче регистрационного удостоверения или впоследствии.

3. Компетентные органы направляют Агентству копию разрешения вместе с кратким описанием характеристик продукта.

4. Компетентные органы составляют отчет об оценке и комментарии к досье по результатам аналитических, фармакотоксикологических исследований и клинических исследований соответствующего лекарственного препарата. Отчет об оценке должен обновляться всякий раз, когда становится доступной новая информация, имеющая значение для оценки качества, безопасности или эффективности соответствующего лекарственного препарата.

Статья 22

В исключительных обстоятельствах и после консультации с заявителем разрешение может быть выдано при соблюдении определенных конкретных обязательств, в том числе:

- проведение дальнейших исследований после получения разрешения,

- уведомление о нежелательных реакциях на лекарственный препарат.

Эти исключительные решения могут быть приняты только по объективным и поддающимся проверке причинам и должны основываться на одной из причин, указанных в Части 4 (G) Приложения I.

Статья 23

После выдачи разрешения владелец разрешения должен в отношении методов производства и контроля, предусмотренных в статье 8(3)(d) и (h), учитывать научно-технический прогресс и вносить любые изменения, которые могут быть обязаны обеспечить возможность производства и проверки лекарственного препарата с помощью общепринятых научных методов.

Эти изменения подлежат утверждению компетентным органом соответствующего государства-члена.

Статья 24

Разрешение действительно в течение пяти лет и может быть продлено на пятилетний период по заявлению владельца не менее чем за три месяца до даты истечения срока действия и после рассмотрения компетентным органом досье, содержащего, в частности, подробные данные по фармаконадзору и другая информация, имеющая отношение к мониторингу лекарственного препарата.

Статья 25

Разрешение не влияет на гражданскую и уголовную ответственность производителя и, если применимо, держателя регистрационного удостоверения.

Статья 26

В выдаче регистрационного удостоверения должно быть отказано, если после проверки сведений и документов, перечисленных в статьях 8 и 10(1), будет доказано, что:

(а) лекарственный препарат вреден в нормальных условиях применения, или

(b) что его терапевтическая эффективность отсутствует или недостаточно обоснована заявителем, или

(в) его качественный и количественный состав не соответствует заявленному.

В выдаче разрешения также будет отказано, если сведения и документы, представленные в поддержку заявки, не соответствуют статьям 8 и 10(1).

ГЛАВА 4

Взаимное признание разрешений

Статья 27

1. В целях содействия принятию государствами-членами общих решений по регистрации лекарственных средств на основе научных критериев качества, безопасности и эффективности и достижения тем самым свободного перемещения лекарственных средств внутри Сообщества, Комитет по запатентованным лекарственным препаратам, именуемый в дальнейшем «Комитет», настоящим создается. Комитет является частью Агентства.

2. В дополнение к другим обязанностям, возложенным на него законодательством Сообщества, Комитет должен рассматривать любой вопрос, касающийся выдачи, изменения, приостановления или отзыва регистрационного удостоверения, который подается ему в соответствии с настоящей Директивой.

3. Комитет разрабатывает свои Правила процедуры.

Статья 28

1. Перед подачей заявления о признании регистрационного удостоверения владелец разрешения информирует государство-член, выдавшее разрешение, на котором основана заявка (далее «референтное государство-член»), о том, что заявление должно быть подано в в соответствии с настоящей Директивой и уведомляет его о любых дополнениях к первоначальному досье; это государство-член может потребовать от заявителя предоставить ему все сведения и документы, необходимые для проверки идентичности поданных досье.

Кроме того, держатель разрешения должен попросить референтное государство-член подготовить отчет об оценке в отношении соответствующего лекарственного препарата или, при необходимости, обновить любой существующий отчет об оценке. Это государство-член должно подготовить отчет об оценке или обновить его в течение 90 дней с момента получения запроса.

Одновременно с подачей заявки в соответствии с параграфом 2 референтное государство-член направляет отчет об оценке государству-члену или государствам-членам, затронутым заявкой.

2. Для получения признания в установленном настоящей главой порядке в одном или нескольких государствах-членах регистрационного удостоверения, выданного государством-членом, держатель разрешения подает заявление в компетентные органы государства-члена. Соответствующее государство-член или государства-члены, вместе с информацией и сведениями, указанными в статьях 8, 10(1) и 11. Он должен засвидетельствовать, что досье идентично тому, которое принято референтным государством-членом, или должен указать любые дополнения или поправки. он может содержать. В последнем случае он должен удостоверить, что краткое изложение характеристик продукции, предложенное им в соответствии со статьей 11, идентично тому, которое принято референтным государством-членом в соответствии со статьей 21. Кроме того, он должен подтвердить, что все досье, поданные как часть процедуры идентична.

3. Владелец регистрационного удостоверения должен передать заявку Агентству, сообщить ему о соответствующих государствах-членах ЕС и датах подачи заявки, а также отправить ему копию разрешения, выданного референтным государством-членом. Он также должен направить Агентству копии любого такого разрешения, которое могло быть предоставлено другими государствами-членами в отношении соответствующего лекарственного препарата, и должен указать, находится ли какое-либо заявление на получение разрешения в настоящее время на рассмотрении в каком-либо государстве-члене.

4. За исключением исключительного случая, предусмотренного статьей 29(1), каждое государство-член должно признать регистрационное удостоверение, выданное референтным государством-членом, в течение 90 дней с момента получения заявки и отчета об оценке. Он должен информировать референтное государство-член, выдавшее первоначальное разрешение, другие государства-члены, затронутые заявкой, Агентство и держателя регистрационного удостоверения.

Статья 29

1. Если государство-член считает, что существуют основания предполагать, что регистрационное удостоверение соответствующего лекарственного препарата может представлять риск для здоровья населения, оно должно немедленно информировать заявителя, референтное государство-член, выдавшее первоначальное разрешение, любой другой член-член ЕС. Государства, которых касается заявка, и Агентство. Государство-член должно подробно изложить свои причины и указать, какие действия могут потребоваться для исправления любого дефекта в заявке.

2. Все заинтересованные государства-члены ЕС должны приложить все усилия для достижения соглашения о действиях, которые необходимо предпринять в отношении заявления. Они должны предоставить заявителю возможность изложить свою точку зрения устно или письменно. Однако, если государства-члены не достигли соглашения в течение срока, указанного в статье 28(4), они должны немедленно передать вопрос в Агентство относительно обращения Комитета к применению процедуры, изложенной в статье 32.

3. В течение срока, указанного в статье 28(4), заинтересованные государства-члены должны предоставить Комитету подробное изложение вопросов, по которым они не смогли достичь согласия, и причин их разногласий. Заявителю должна быть предоставлена ​​копия этой информации.

4. Как только ему сообщат, что дело передано в Комитет, заявитель должен немедленно направить Комитету копию информации и сведений, упомянутых в Статье 28(2).

Статья 30

Если для получения торговой лицензии на конкретный лекарственный препарат было подано несколько заявок, поданных в соответствии со Статьями 8, 10(1) и Статьей 11, и государства-члены приняли разные решения относительно регистрации лекарственного препарата или его приостановления или отзыва, Государство-член, Комиссия или держатель регистрационного удостоверения могут передать дело в Комитет для применения процедуры, изложенной в Статье 32.

Соответствующее государство-член, держатель регистрационного удостоверения или Комиссия должны четко определить вопрос, который передается на рассмотрение Комитета, и, при необходимости, информировать об этом владельца.

Государство-член и держатель регистрационного удостоверения должны направить Комитету всю имеющуюся информацию по рассматриваемому вопросу.

Статья 31

Государства-члены ЕС или Комиссия, а также заявитель или держатель регистрационного удостоверения могут, в особых случаях, когда затрагиваются интересы Сообщества, передать вопрос в Комитет для применения процедуры, изложенной в Статье 32, прежде чем принять решение. по запросу о выдаче регистрационного удостоверения или о приостановлении или отзыве разрешения, или о любом другом изменении условий регистрационного удостоверения, которое представляется необходимым, в частности, для принятия во внимание информации, собранной в соответствии с Разделом IX.

Соответствующее государство-член или Комиссия должны четко определить вопрос, который передается на рассмотрение Комитета, и информировать об этом держателя регистрационного удостоверения.

Государства-члены и держатель регистрационного удостоверения должны направить Комитету всю имеющуюся информацию по рассматриваемому вопросу.

Статья 32

1. Если делается ссылка на процедуру, описанную в настоящей статье, Комитет должен рассмотреть соответствующий вопрос и вынести мотивированное заключение в течение 90 дней с даты, когда вопрос был передан ему.

Однако в случаях, переданных в Комитет в соответствии со статьями 30 и 31, этот срок может быть продлен на 90 дней.

В случае срочности по предложению своего Председателя Комитет может согласиться на более короткий срок.

2. Для рассмотрения вопроса Комитет может назначить одного из своих членов докладчиком. Комитет может также назначать отдельных экспертов для консультирования по конкретным вопросам. При назначении экспертов Комитет определяет их задачи и устанавливает сроки выполнения этих задач.

3. В случаях, указанных в статьях 29 и 30, до вынесения заключения Комитет предоставляет держателю регистрационного удостоверения возможность представить письменные или устные объяснения.

В случае, указанном в статье 31, держателя регистрационного удостоверения могут попросить объясниться устно или письменно.

Если Комитет сочтет это целесообразным, он может предложить любому другому лицу предоставить информацию по рассматриваемому ему вопросу.

Комитет может приостановить срок, указанный в параграфе 1, чтобы дать держателю регистрационного удостоверения возможность подготовить объяснения.

4. Агентство должно немедленно информировать держателя регистрационного удостоверения, если по мнению Комитета:

- приложение не соответствует критериям авторизации, или

- краткое описание характеристик продукции, предложенное заявителем в соответствии со статьей 11, должно быть изменено, или

- разрешение должно быть выдано при соблюдении условий, с учетом условий, которые считаются существенными для безопасного и эффективного использования лекарственного препарата, включая фармаконадзор, или

- действие регистрационного удостоверения должно быть приостановлено, изменено или отозвано.

В течение 15 дней с момента получения заключения владелец регистрационного удостоверения может письменно уведомить Агентство о своем намерении подать апелляцию. В этом случае он направляет подробные основания для апелляции в Агентство в течение 60 дней с момента получения заключения. В течение 60 дней с момента получения оснований для апелляции Комитет рассматривает вопрос о необходимости пересмотра своего заключения, а выводы, сделанные по апелляции, прилагаются к отчету об оценке, указанному в пункте 5.

5. В течение 30 дней с момента его принятия Агентство направляет окончательное заключение Комитета государствам-членам, Комиссии и держателю регистрационного удостоверения вместе с отчетом, описывающим оценку лекарственного препарата и излагающим причины его выводов.

В случае заключения в пользу выдачи или сохранения разрешения на размещение соответствующего лекарственного препарата на рынке к заключению прилагаются следующие документы.

(a) проект краткого описания характеристик продукта, как указано в Статье 11;

(b) любые условия, влияющие на разрешение по смыслу пункта 4.

Статья 33

В течение 30 дней с момента получения заключения Комиссия подготавливает проект решения, которое будет принято в отношении заявки, с учетом законодательства Сообщества.

В случае проекта решения, предусматривающего выдачу регистрационного удостоверения, к нему прилагаются документы, указанные в статье 32(5)(a) и (b).

Если, в исключительных случаях, проект решения не соответствует мнению Агентства, Комиссия также прилагает подробное объяснение причин разногласий.

Проект решения направляется государствам-членам и заявителю.

Статья 34

1. Окончательное решение по заявлению принимается в соответствии с процедурой, указанной в статье 121(2).

2. Правила процедуры Постоянного комитета, установленного статьей 121(1), должны быть скорректированы с учетом задач, возложенных на него в соответствии с настоящей главой.

Эти корректировки включают следующее:

- за исключением случаев, указанных в третьем абзаце статьи 33, мнение Постоянной комиссии должно быть получено в письменной форме,

- каждому государству-члену ЕС предоставляется не менее 28 дней для направления письменных замечаний по проекту решения в Комиссию,

- каждое государство-член может потребовать в письменной форме, чтобы проект решения был обсужден Постоянным комитетом с подробным обоснованием.

Если, по мнению Комиссии, письменные замечания государства-члена поднимают важные новые вопросы научного или технического характера, которые, по мнению Агентства, не были решены, Председатель должен приостановить процедуру и вернуть заявку на рассмотрение. Агентство для дальнейшего рассмотрения.

Положения, необходимые для реализации настоящего параграфа, должны быть приняты Комиссией в соответствии с процедурой, указанной в Статье 121(2).

3. Решение, указанное в параграфе 1, должно быть адресовано государствам-членам, заинтересованным в данном вопросе, и сообщено держателю регистрационного удостоверения. Государства-члены должны либо выдать или отозвать регистрационное удостоверение, либо изменить условия регистрационного удостоверения, если это необходимо для выполнения решения, в течение 30 дней с момента его уведомления. Они информируют об этом Комиссию и Агентство.

Статья 35

1. Любое заявление держателя регистрационного удостоверения об изменении регистрационного удостоверения, выданного в соответствии с положениями настоящей Главы, должно быть подано во все государства-члены, которые ранее разрешили соответствующий лекарственный препарат.

Комиссия должна, по согласованию с Агентством, принять соответствующие меры для рассмотрения изменений условий регистрационного удостоверения.

Эти механизмы должны включать систему уведомления или административные процедуры, касающиеся незначительных изменений, и точно определять концепцию «незначительного изменения».

Эти договоренности должны быть приняты Комиссией в форме имплементационного Регламента в соответствии с процедурой, указанной в Статье 121(2).

2. В случае арбитражного разбирательства, переданного на рассмотрение Комиссии, процедура, предусмотренная статьями 32, 33 и 34, применяется по аналогии с изменениями, внесенными в регистрационные удостоверения.

Статья 36

1. Если государство-член считает, что изменение регистрационного удостоверения, выданного в соответствии с положениями настоящей Главы, или его приостановление или отзыв необходимо для защиты общественного здоровья, соответствующее государство-член должно немедленно передать этот вопрос в Агентству для применения процедур, изложенных в Статьях 32, 33 и 34.

2. Без ущерба для положений статьи 31, в исключительных случаях, когда срочные меры необходимы для защиты здоровья населения, до принятия окончательного решения государство-член может приостановить маркетинг и использование соответствующего лекарственного препарата на своей территории. Он должен проинформировать Комиссию и другие государства-члены не позднее следующего рабочего дня о причинах своих действий.

Статья 37

Статьи 35 и 36 применяются по аналогии к лекарственным средствам, разрешенным государствами-членами на основании заключения Комитета, вынесенного в соответствии со статьей 4 Директивы 87/22/ЕЕС до 1 января 1995 г.

Статья 38

1. Агентство публикует годовой отчет о выполнении процедур, изложенных в настоящей Главе, и направляет этот отчет Европейскому Парламенту и Совету для информации.

2. К 1 января 2001 года Комиссия опубликует подробный обзор действия процедур, изложенных в настоящей Главе, и предложит любые поправки, которые могут потребоваться для улучшения этих процедур.

Совет должен принять решение по предложению Комиссии в соответствии с условиями, предусмотренными Договором, в течение одного года с момента его подачи.

Статья 39

Положения, указанные в статьях 27–34, не применяются к гомеопатическим лекарственным средствам, указанным в статье 16(2).

РАЗДЕЛ IV

ПРОИЗВОДСТВО И ИМПОРТ

Статья 40

1. Государства-члены должны принять все необходимые меры для обеспечения того, чтобы производство лекарственных средств на их территории осуществлялось при наличии разрешения. Разрешение на производство требуется даже несмотря на то, что производимые лекарственные средства предназначены для экспорта.

2. Разрешение, указанное в параграфе 1, требуется как для полного, так и для частичного производства, а также для различных процессов разделения, упаковки или презентации.

Однако такое разрешение не требуется для приготовления, разделения, изменения упаковки или презентации, если эти процессы выполняются исключительно для розничной поставки фармацевтами в аптеках-отпускниках или лицами, имеющими законные полномочия в государствах-членах ЕС для проведения таких процессов. .

3. Разрешение, указанное в параграфе 1, также требуется для импорта из третьих стран в государство-член; настоящий Раздел и Статья 118 должны иметь соответствующее применение к такому импорту, который они должны производить.

Статья 41

Для получения разрешения на производство заявитель должен соответствовать как минимум следующим требованиям:

(a) указать лекарственные средства и фармацевтические формы, которые подлежат производству или импорту, а также место, где они должны производиться и/или контролироваться;

(b) иметь в своем распоряжении для производства или импорта вышеуказанных средств подходящие и достаточные помещения, техническое оборудование и средства контроля, соответствующие законодательным требованиям, которые заинтересованное государство-член устанавливает в отношении производства, контроля и хранения лекарственных средств. продукция, в соответствии со статьей 20;

(c) иметь в своем распоряжении услуги по крайней мере одного квалифицированного лица в значении статьи 48.

Заявитель должен предоставить в своем заявлении подробные сведения, подтверждающие вышеизложенное.

Статья 42

1. Компетентный орган государства-члена выдает разрешение на производство только после того, как удостоверится в точности сведений, предоставленных в соответствии со статьей 41, посредством запроса, проводимого его агентами.

2. В целях обеспечения соблюдения требований, указанных в статье 41, разрешение может быть поставлено в зависимость от выполнения определенных обязательств, налагаемых либо при выдаче разрешения, либо позднее.

3. Разрешение распространяется только на помещения, указанные в заявлении, а также на лекарственные средства и фармацевтические формы, указанные в этом же заявлении.

Статья 43

Государства-члены должны принять все необходимые меры для обеспечения того, чтобы время, необходимое для процедуры выдачи разрешения на производство, не превышало 90 дней со дня получения заявления компетентным органом.

Статья 44

Если владелец разрешения на производство запрашивает изменение любых сведений, указанных в пунктах (а) и (b) первого параграфа статьи 41, время, необходимое для процедуры, связанной с этим запросом, не должно превышать 30 дней. В исключительных случаях этот срок может быть продлен до 90 дней.

Статья 45

Компетентный орган государства-члена может потребовать от заявителя дополнительную информацию относительно сведений, предоставленных в соответствии со статьей 41, и относительно квалифицированного лица, указанного в статье 48; если соответствующий компетентный орган пользуется этим правом, применение сроков, указанных в статьях 43 и 44, приостанавливается до тех пор, пока не будут предоставлены необходимые дополнительные данные.

Статья 46

Владелец лицензии на производство обязан как минимум:

(a) иметь в своем распоряжении услуги персонала, который соответствует требованиям законодательства, существующим в соответствующем государстве-члене, как в отношении производства, так и контроля;

(b) утилизировать разрешенные лекарственные средства только в соответствии с законодательством заинтересованных государств-членов;

(c) предварительно уведомлять компетентный орган о любых изменениях, которые он может пожелать внести в любую информацию, предоставленную в соответствии со Статьей 41; компетентный орган в любом случае должен быть немедленно проинформирован, если квалифицированное лицо, указанное в статье 48, неожиданно заменяется;

(d) разрешить агентам компетентного органа соответствующего государства-члена ЕС доступ в его помещения в любое время;

(e) дать возможность квалифицированному лицу, указанному в Статье 48, выполнять свои обязанности, например, предоставив в его распоряжение все необходимые средства;

(f) соблюдать принципы и рекомендации надлежащей практики производства лекарственных средств, установленные законодательством Сообщества.

Статья 47

Принципы и руководящие указания по надлежащей производственной практике лекарственных средств, упомянутых в статье 46(f), должны быть приняты в форме директивы в соответствии с процедурой, указанной в статье 121(2).

Подробные руководящие принципы, соответствующие этим принципам, будут опубликованы Комиссией и пересмотрены с учетом технического и научного прогресса.

Статья 48

1. Государства-члены ЕС должны принять все необходимые меры для обеспечения того, чтобы держатель разрешения на производство постоянно и непрерывно имел в своем распоряжении услуги по крайней мере одного квалифицированного лица, в соответствии с условиями, изложенными в Статье 49, ответственного, в частности, за исполнять обязанности, предусмотренные статьей 51.

2. Если он лично выполняет условия, изложенные в статье 49, владелец разрешения может сам принять на себя ответственность, указанную в параграфе 1.

Статья 49

1. Государства-члены ЕС должны гарантировать, что квалифицированное лицо, указанное в статье 48, соответствует минимальным квалификационным условиям, изложенным в параграфах 2 и 3.

2. Квалифицированное лицо должно иметь диплом, сертификат или другое официальное подтверждение квалификации, присвоенное по завершении университетского курса обучения или курса, признанного эквивалентным соответствующим государством-членом ЕС, продолжительностью не менее четырех лет. лет теоретического и практического обучения по одной из следующих научных дисциплин: фармация, медицина, ветеринарная медицина, химия, фармацевтическая химия и технология, биология.

Однако минимальная продолжительность университетского курса может составлять три с половиной года, если за курсом следует период теоретической и практической подготовки продолжительностью не менее одного года, включая период обучения продолжительностью не менее шести месяцев в открытой аптеке. общественности, что подтверждается экзаменом на университетском уровне.

Если в государстве-члене ЕС сосуществуют два университетских курса или два курса, признанные государством эквивалентными, и если один из них длится четыре года, а другой — три года, трехлетний курс, ведущий к получению диплома, сертификата или другого доказательства формальных квалификаций, присуждаемых по завершении университетского курса или его признанного эквивалента, считается отвечающим условию продолжительности, упомянутому во втором подпараграфе, поскольку дипломы, сертификаты или другие доказательства формальных квалификаций, выдаваемых по завершении обоих курсов, являются признаны эквивалентными соответствующим государством.

Курс должен включать теоретическое и практическое изучение, по крайней мере, следующих основных предметов:

- Прикладная физика

- Общая и неорганическая химия

- Органическая химия

- Аналитическая химия

- Фармацевтическая химия, включая анализ лекарственных средств

- Общая и прикладная биохимия (медицинская)

- Физиология

- Микробиология

- Фармакология

- Фармацевтическая технология

- Токсикология

- Фармакогнозия (изучение состава и действия природных активных веществ растительного и животного происхождения).

Обучение по этим предметам должно быть настолько сбалансированным, чтобы дать возможность заинтересованному лицу выполнить обязательства, указанные в статье 51.

Если определенные дипломы, сертификаты или другие доказательства формальной квалификации, упомянутые в первом подпараграфе, не соответствуют критериям, изложенным в настоящем параграфе, компетентный орган государства-члена должен обеспечить, чтобы заинтересованное лицо представило доказательства адекватных знаний задействованные предметы.

3. Квалифицированное лицо должно иметь практический опыт работы в течение не менее двух лет на одном или нескольких предприятиях, уполномоченных производить лекарственные средства, в деятельности по качественному анализу лекарственных средств, количественному анализу активных веществ, а также испытаниям и проверка, необходимая для обеспечения качества лекарственных средств.

Продолжительность практического опыта может быть сокращена на один год, если обучение в университете длится не менее пяти лет, и на полтора года, если обучение длится не менее шести лет.

Статья 50

1. Лицо, занимающееся деятельностью лица, указанного в статье 48, с момента применения Директивы 75/319/ЕЕС в государстве-члене без соблюдения положений статьи 49, имеет право продолжать заниматься эту деятельность в соответствующем государстве.

2. Обладатель диплома, сертификата или другого доказательства формальной квалификации, выдаваемого по завершении университетского курса - или курса, признанного эквивалентным соответствующим государством-членом - по научной дисциплине, позволяющего ему участвовать в деятельности направленного лица. в статье 48, в соответствии с законами этого государства, может - если он начал свою стажировку до 21 мая 1975 года - считаться квалифицированным для выполнения в этом государстве обязанностей лица, упомянутого в статье 48, при условии, что оно ранее занимался следующей деятельностью в течение как минимум двух лет до 21 мая 1985 г. после уведомления об этой директиве на одном или нескольких предприятиях, уполномоченных на производство: надзор за производством и/или качественный и количественный анализ активных веществ, а также необходимые испытания и проверки под прямым руководством полномочия лица, указанного в статье 48, по обеспечению качества лекарственных средств.

Если заинтересованное лицо приобрело практический опыт, упомянутый в первом подпараграфе, до 21 мая 1965 года, то еще один год практического опыта в соответствии с условиями, указанными в первом подпараграфе, должен быть завершен непосредственно перед тем, как он приступит к такой деятельности. .

Статья 51

1. Государства-члены должны принять все необходимые меры для обеспечения того, чтобы квалифицированное лицо, указанное в статье 48, без ущерба для его отношений с держателем лицензии на производство, несло ответственность в контексте процедур, указанных в статье 52, за обеспечение:

(a) в случае лекарственных препаратов, произведенных на территории заинтересованных государств-членов, каждая серия лекарственных препаратов была произведена и проверена в соответствии с законами, действующими в этом государстве-члене, и в соответствии с требованиями регистрационного удостоверения;

(b) в случае лекарственных препаратов, поступающих из третьих стран, каждая производственная партия прошла в импортирующем государстве-члене полный качественный анализ, количественный анализ, по крайней мере, всех активных компонентов и все другие тесты или проверки, необходимые для обеспечения качество лекарственных средств в соответствии с требованиями регистрационного удостоверения.

Серии лекарственных средств, прошедшие такой контроль в государстве-члене ЕС, освобождаются от контроля, если они продаются в другом государстве-члене ЕС и сопровождаются протоколами контроля, подписанными квалифицированным лицом.

2. В случае лекарственных препаратов, импортируемых из третьей страны, если Сообществом были приняты соответствующие меры со страной-экспортером, чтобы гарантировать, что производитель лекарственного средства применяет стандарты надлежащей производственной практики, по крайней мере эквивалентные тем, которые установлены Сообщества, а также для обеспечения того, чтобы контроль, упомянутый в пункте (b) первого подпараграфа параграфа 1, проводился в экспортирующей стране, квалифицированное лицо может быть освобождено от ответственности за проведение такого контроля.

3. Во всех случаях, особенно когда лекарственные препараты выпускаются в продажу, квалифицированное лицо должно удостоверить в реестре или эквивалентном документе, предусмотренном для этой цели, что каждая производственная партия удовлетворяет положениям настоящей статьи; указанный реестр или эквивалентный документ должен поддерживаться в актуальном состоянии по мере осуществления операций и должен оставаться в распоряжении представителей компетентного органа в течение периода, указанного в положениях соответствующего государства-члена, и в любом случае не менее пяти лет. годы.

Статья 52

Государства-члены ЕС должны гарантировать, что обязанности квалифицированных лиц, упомянутых в Статье 48, выполняются либо посредством соответствующих административных мер, либо путем подчинения таких лиц профессиональному кодексу поведения.

Государства-члены ЕС могут предусмотреть временное отстранение такого лица при возбуждении против него административных или дисциплинарных процедур за невыполнение своих обязательств.

Статья 53

Положения настоящего раздела применяются также к гомеопатическим лекарственным средствам.

РАЗДЕЛ V

МАРКИРОВКА И УПАКОВОЧНЫЙ ЛИСТОК

Статья 54

На внешней упаковке лекарственных средств или, при отсутствии внешней упаковки, на непосредственной упаковке должны быть указаны следующие сведения:

(a) название лекарственного препарата, за которым следует общепринятое название, если препарат содержит только одно действующее вещество и если его название является вымышленным; если лекарственный препарат доступен в нескольких фармацевтических формах и/или нескольких дозировках, в наименование лекарственного препарата должна быть включена лекарственная форма и/или дозировка (для детей, детей или взрослых в зависимости от обстоятельств);

(б) указание активных веществ, выраженное качественно и количественно на единицу дозировки или в соответствии с формой введения для данного объема или веса, с использованием их общих названий;

(c) фармацевтическую форму и содержимое по весу, объему или количеству доз продукта;

(d) список вспомогательных веществ, о которых известно, что они обладают признанным действием или эффектом и которые включены в руководящие принципы, опубликованные в соответствии со Статьей 65. Однако, если продукт является инъекционным, местным или глазным препаратом, должны быть указаны все вспомогательные вещества;

(д) метод и, при необходимости, путь введения;

(е) специальное предупреждение о том, что лекарственный препарат следует хранить в недоступном для детей месте;

(g) специальное предупреждение, если это необходимо для лекарственного препарата;

(h) дата истечения срока действия в четком виде (месяц/год);

(i) особые меры предосторожности при хранении, если таковые имеются;

(j) особые меры предосторожности при удалении неиспользованных лекарственных средств или отходов лекарственных средств, если это необходимо;

(k) имя и адрес владельца разрешения на размещение лекарственного препарата на рынке;

(l) номер разрешения на размещение лекарственного препарата на рынке;

(m) номер партии производителя;

(n) в случае самолечения – инструкции по применению лекарственных средств.

Статья 55

1. Сведения, изложенные в статьях 54 и 62, должны быть указаны на первичной упаковке, кроме той, которая указана в параграфах 2 и 3.

2. На первичной упаковке, которая имеет форму блистерной упаковки и помещена в наружную тару, соответствующую требованиям, изложенным в статьях 54 и 62, должны быть указаны, по меньшей мере, следующие сведения.

- название лекарственного препарата, как указано в Статье 54(а),

- имя владельца разрешения на размещение продукта на рынке,

- срок годности,

- номер партии.

3. На небольших единицах первичной упаковки, на которых не могут быть отображены сведения, указанные в статьях 54 и 62, должны быть указаны как минимум следующие сведения:

- название лекарственного средства и, при необходимости, дозировка и способ применения,

- способ применения,

- срок годности,

- номер партии,

- содержание по весу, по объему или по единицам.

Статья 56

Сведения, упомянутые в статьях 54, 55 и 62, должны быть легко читаемыми, понятными и неизгладимыми.

Статья 57

Несмотря на статью 60, государства-члены могут требовать использования определенных форм маркировки лекарственного препарата, позволяющих установить:

- цена лекарственного препарата,

- условия возмещения расходов организаций социального обеспечения,

- правовой статус поставки пациенту в соответствии с Разделом VI,

- идентификация и подлинность.

Статья 58

Включение в упаковку всех лекарственных средств листка-вкладыша является обязательным, за исключением случаев, когда вся информация, требуемая статьями 59 и 62, непосредственно переносится на внешнюю упаковку или на непосредственную упаковку.

Статья 59

1. Листок-вкладыш составляется в соответствии с краткими характеристиками товара; он должен включать в следующем порядке:

(а) для идентификации лекарственного препарата:

- название лекарственного препарата, за которым следует общепринятое название, если препарат содержит только одно действующее вещество и если его название является вымышленным; если лекарственный препарат доступен в нескольких фармацевтических формах и/или нескольких дозировках, в название лекарственного препарата должна быть включена лекарственная форма и/или дозировка (например, для детей, детей, взрослых),

- полное описание активных веществ и вспомогательных веществ, выраженное качественно, и описание активных веществ, выраженное количественно, с использованием их общих названий, в случае каждой презентации лекарственного препарата,

- фармацевтическую форму и содержимое по весу, объему или количеству доз продукта, в случае каждой формы выпуска продукта,

- фармакотерапевтическая группа или вид деятельности в понятных для пациента терминах,

- наименование и адрес владельца разрешения на размещение лекарственного препарата на рынке и производителя;

(б) терапевтические показания;

(в) перечень информации, которая необходима перед приемом лекарственного препарата:

- противопоказания,

- соответствующие меры предосторожности при использовании,

- формы взаимодействия с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

(например, алкоголь, табак, пищевые продукты), которые могут повлиять на действие лекарственного средства,

- специальные предупреждения;

этот список должен:

- принимать во внимание особое состояние определенных категорий пользователей (например, детей, беременных или кормящих женщин, пожилых людей, лиц со специфическими патологическими состояниями),

- упомянуть, если уместно, потенциальное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами,

- подробно описать те вспомогательные вещества, знание которых важно для безопасного и эффективного применения лекарственного препарата и которые включены в рекомендации, опубликованные в соответствии со статьей 65;

(d) необходимые и обычные инструкции по правильному использованию, в частности:

- дозировка,

- способ и, при необходимости, путь введения,

- частота введения с указанием, при необходимости, подходящего времени, в которое лекарственный препарат можно или нужно применять,

и, при необходимости, в зависимости от характера продукта:

- продолжительность лечения, где оно должно быть ограничено,

- действия, которые следует предпринять в случае передозировки (например, симптомы, экстренные меры),

- порядок действий, который следует предпринять, если одна или несколько доз не были приняты,

- указание, при необходимости, риска последствий отмены;

(д) описание нежелательных эффектов, которые могут возникнуть при нормальном использовании лекарственного препарата, и, при необходимости, действия, которые следует предпринять в таком случае; пациента следует прямо попросить сообщить своему врачу или фармацевту о любых нежелательных эффектах, не упомянутых в инструкции;

(f) ссылку на срок годности, указанный на этикетке, с указанием:

- предупреждение о недопустимости использования продукта после этой даты,

- при необходимости, особые меры предосторожности при хранении,

- при необходимости предупреждение об определенных видимых признаках порчи;

(g) дату последнего пересмотра инструкции по упаковке.

2. Несмотря на параграф 1(b), компетентный орган может решить, что определенные терапевтические показания не должны упоминаться в листовке-вкладыше, если распространение такой информации может иметь серьезные недостатки для пациента.

Статья 60

Государства-члены не могут запрещать или препятствовать размещению на рынке лекарственных средств на своей территории по основаниям, связанным с маркировкой или инструкцией по упаковке, если они соответствуют требованиям настоящего Раздела.

Статья 61

1. Один или несколько образцов или макетов внешней упаковки и непосредственной упаковки лекарственного препарата вместе с проектом листка-вкладыша должны быть представлены в органы, уполномоченные выдавать разрешение на продажу, при запросе регистрационного удостоверения.

2. Компетентный орган отказывает в выдаче торговой лицензии, если маркировка или листок-вкладыш на упаковке не соответствуют положениям настоящего раздела или не соответствуют сведениям, указанным в кратком описании характеристик продукта.

3. Все предлагаемые изменения в аспекте маркировки или листовки на упаковке, подпадающие под действие настоящего Раздела и не связанные с кратким изложением характеристик продукта, должны быть представлены в органы, уполномоченные выдавать разрешение на маркетинг. Если компетентные органы не выступили против предложенного изменения в течение 90 дней после подачи запроса, заявитель может ввести изменение в силу.

4. Тот факт, что компетентный орган не отказывает в выдаче регистрационного удостоверения в соответствии с параграфом 2 или изменении маркировки или листовки на упаковке в соответствии с параграфом 3, не изменяет общую юридическую ответственность производителя или, в зависимости от обстоятельств, держателя регистрационного удостоверения.

Статья 62

Внешняя упаковка и листовка-вкладыш могут включать символы или пиктограммы, предназначенные для пояснения определенной информации, упомянутой в Статьях 54 и 59(1), а также другую информацию, совместимую с кратким изложением характеристик продукта, которая полезна для санитарного просвещения, за исключением любого элемента. рекламного характера.

Статья 63

1. Подробности маркировки, перечисленные в Статьях 54, 59 и 62, должны быть указаны на официальном языке или языках государства-члена ЕС, где продукт размещается на рынке.

Первый подпункт не препятствует указанию этих сведений на нескольких языках при условии, что одни и те же сведения будут указаны на всех используемых языках.

2. Лист-вкладыш должен быть написан ясным и понятным для пользователей языком и быть разборчивым на официальном языке или языках государства-члена, в котором лекарственный препарат выпускается на рынок.

Первый подпункт не должен препятствовать печати листовки-вкладыша на нескольких языках при условии, что на всех используемых языках будет указана одна и та же информация.

3. Компетентные органы могут освободить этикетки и листки-вкладыши на упаковку для конкретных лекарственных препаратов от обязательства указывать определенные сведения, а также того, что листок-вкладыш должен быть на официальном языке или языках государства-члена, где препарат размещается на рынке, когда Продукт не предназначен для доставки пациенту для самостоятельного приема.

Статья 64

Если положения настоящего раздела не соблюдаются, а уведомление, врученное заинтересованному лицу, остается недействительным, компетентные органы государств-членов могут приостановить действие регистрационного удостоверения до тех пор, пока маркировка и инструкция по упаковке соответствующего лекарственного средства не будут утрачены. были приведены в соответствие с требованиями настоящего Раздела.

Статья 65

При необходимости Комиссия публикует руководящие принципы, касающиеся, в частности:

- формулирование отдельных специальных предостережений для отдельных категорий лекарственных средств,

- особые информационные потребности, связанные с самолечением,

- разборчивость данных на маркировке и листке-вкладыше,

- методы идентификации и аутентификации лекарственных средств,

- перечень вспомогательных веществ, которые должны быть указаны в маркировке лекарственных средств, и порядок указания этих вспомогательных веществ.

Эти руководящие принципы должны быть приняты в форме Директивы в соответствии с процедурой, указанной в Статье 121(2).

Статья 66

1. Внешняя картонная коробка и контейнер лекарственных средств, содержащих радионуклиды, маркируются в соответствии с правилами безопасной перевозки радиоактивных материалов, установленными Международным агентством по атомной энергии. При этом маркировка должна соответствовать положениям, изложенным в пунктах 2 и 3.

2. Этикетка на защитном покрытии должна содержать сведения, упомянутые в Статье 54. Кроме того, маркировка на защитном покрытии должна полностью объяснять кодировки, используемые на флаконе, и указывать, при необходимости, для данного времени и даты, количество радиоактивности на дозу или на флакон и количество капсул или, для жидкостей, количество миллилитров в контейнере.

3. На флаконе должна быть указана следующая информация:

- наименование или код лекарственного препарата, включая название или химический символ радионуклида,

- обозначение партии и срок годности,

- международный символ радиоактивности,

- наименование производителя,

- количество радиоактивности, указанное в пункте 2.

Статья 67

Компетентный орган должен обеспечить вложение подробной инструкции в упаковку радиофармпрепаратов, генераторов радионуклидов, наборов радионуклидов или прекурсоров радионуклидов. Текст данной инструкции должен быть установлен в соответствии с положениями статьи 59. Кроме того, инструкция должна включать любые меры предосторожности, которые должен соблюдать пользователь и пациент во время приготовления и применения лекарственного препарата, а также специальные меры предосторожности при утилизации. упаковки и ее неиспользованного содержимого.

Статья 68

Без ущерба для положений статьи 69, гомеопатические лекарственные средства должны быть маркированы в соответствии с положениями настоящего раздела и должны быть идентифицированы ссылкой на их этикетках в ясной и разборчивой форме на их гомеопатический характер.

Статья 69

1. В дополнение к четкому упоминанию слов «гомеопатический лекарственный препарат», маркировка и, при необходимости, вкладыш в упаковку лекарственных средств, указанных в Статье 14(1), должны содержать следующую и никакую другую информацию:

- научное название исходного материала или исходных материалов с указанием степени разведения с использованием символов фармакопеи, используемых в соответствии со статьей 1(5),

- имя и адрес владельца регистрации и, при необходимости, производителя,

- способ применения и, при необходимости, путь введения,

- срок годности в четком виде (месяц, год),

- фармацевтическая форма,

- содержание торговой презентации,

- особые меры предосторожности при хранении, если таковые имеются,

- специальное предупреждение, если это необходимо для лекарственного средства,

- номер партии производителя,

- регистрационный номер,

- «гомеопатический лекарственный препарат без утвержденных терапевтических показаний»,

- предупреждение, советующее пользователю обратиться к врачу, если симптомы сохраняются во время применения лекарственного препарата.

2. Несмотря на параграф 1, государства-члены могут требовать использования определенных типов маркировки, чтобы показать:

- цена лекарственного препарата,

- условия возврата средств органами социального обеспечения.

РАЗДЕЛ VI

КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Статья 70

1. При выдаче регистрационного удостоверения компетентные органы определяют классификацию лекарственного препарата на:

- лекарственный препарат, отпускаемый по рецепту врача,

- лекарственный препарат, не подлежащий отпуску по рецепту врача.

С этой целью применяются критерии, изложенные в статье 71(1).

2. Компетентные органы могут устанавливать подкатегории для лекарственных средств, отпускаемых только по рецепту врача. В этом случае они должны относиться к следующей классификации:

(a) лекарственные препараты, отпускаемые по возобновляемому или невозобновляемому рецепту врача;

(b) лекарственные средства, отпускаемые по специальному медицинскому рецепту;

(c) лекарственные средства, отпускаемые по ограниченному медицинскому рецепту и предназначенные для использования в определенных специализированных областях.

Статья 71

1. Лекарственные препараты подлежат медицинскому рецепту, если они:

- могут представлять опасность прямо или косвенно, даже при правильном использовании, если используются без медицинского наблюдения, или

- часто и в очень широком смысле используются неправильно и в результате могут представлять прямую или косвенную опасность для здоровья человека, или

- содержат вещества или их препараты, активность и/или побочные реакции которых требуют дальнейшего изучения, или

- обычно назначаются врачом для парентерального введения.

2. Если государства-члены предусматривают подкатегорию лекарственных средств, отпускаемых по специальному медицинскому рецепту, они должны учитывать следующие факторы:

- лекарственный препарат содержит в количестве, не подпадающем под освобождение, вещество, классифицируемое как наркотическое или психотропное вещество по смыслу действующих международных конвенций, таких как Конвенции Организации Объединенных Наций 1961 и 1971 годов, или

- лекарственный препарат при неправильном использовании может представлять существенный риск злоупотребления лекарственным средством, привести к зависимости или быть использован не по назначению в незаконных целях, или

- лекарственный препарат содержит вещество, которое по причине его новизны или свойств может рассматриваться как принадлежащее к группе, предусмотренной вторым абзацем, в качестве меры предосторожности.

3. Если государства-члены предусматривают подкатегорию лекарственных средств, подлежащих ограниченному рецепту, они должны учитывать следующие факторы:

- лекарственный препарат из-за его фармацевтических характеристик или новизны или в интересах общественного здравоохранения предназначен для лечения, которое можно проводить только в больничных условиях,

- лекарственный препарат используется для лечения состояний, которые должны быть диагностированы в условиях больницы или в учреждениях с адекватным диагностическим оборудованием, хотя введение и последующее наблюдение могут осуществляться в другом месте, или

- лекарственный препарат предназначен для амбулаторного лечения, но его применение может вызвать очень серьезные побочные реакции, требующие назначения рецепта специалистом и специального наблюдения на протяжении всего лечения.

4. Компетентный орган может отказаться от применения параграфов 1, 2 и 3 в отношении:

(а) максимальная разовая доза, максимальная суточная доза, дозировка, лекарственная форма, определенные виды упаковки; и/или

(b) другие обстоятельства использования, которые были указаны.

5. Если компетентный орган не распределяет лекарственные препараты по подкатегориям, указанным в статье 70(2), он, тем не менее, должен принять во внимание критерии, указанные в параграфах 2 и 3 настоящей статьи, при определении того, должен ли какой-либо лекарственный препарат быть классифицируется как лекарство, отпускаемое только по рецепту.

Статья 72

Лекарственными препаратами, не подлежащими рецепту, являются те, которые не соответствуют критериям, перечисленным в статье 71.

Статья 73

Компетентные органы составляют перечень лекарственных средств, подлежащих на их территории медицинскому назначению, с указанием при необходимости категории классификации. Они должны обновлять этот список ежегодно.

Статья 74

В случае пятилетнего продления регистрационного удостоверения или когда до их сведения доводятся новые факты, компетентные органы должны изучить и, при необходимости, изменить классификацию лекарственного препарата, применяя критерии, перечисленные в статье 71.

Статья 75

Каждый год государства-члены должны сообщать Комиссии и другим государствам-членам об изменениях, внесенных в список, указанный в статье 73.

РАЗДЕЛ VII

ОПТОВАЯ РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Статья 76

Без ущерба для статьи 6 государства-члены должны принять все необходимые меры для обеспечения того, чтобы на их территории распространялись только лекарственные средства, в отношении которых было выдано разрешение на продажу в соответствии с законодательством Сообщества.

Статья 77

1. Государства-члены должны принять все необходимые меры для обеспечения того, чтобы оптовое распространение лекарственных средств осуществлялось при наличии разрешения на ведение деятельности в качестве оптового торговца лекарственными средствами с указанием места, для которого оно действительно.

2. Если лица, уполномоченные или имеющие право поставлять лекарственные препараты населению, могут также в соответствии с национальным законодательством заниматься оптовой торговлей, такие лица подлежат разрешению, предусмотренному в параграфе 1.

3. Наличие разрешения на производство включает разрешение на оптовое распространение лекарственных средств, на которые распространяется это разрешение. Наличие разрешения на ведение деятельности в качестве оптового торговца лекарственными средствами не освобождает от обязанности иметь разрешение на производство и соблюдать установленные в этом отношении условия, даже если деятельность по производству или импорту является второстепенной.

4. По запросу Комиссии или любого государства-члена государства-члены должны предоставить всю соответствующую информацию относительно индивидуальных разрешений, которые они предоставили в соответствии с параграфом 1.

5. Проверки лиц, уполномоченных заниматься деятельностью оптовой торговли лекарственными средствами, и проверка их помещений осуществляются под ответственность государства-члена, выдавшего разрешение.

6. Государство-член, выдавшее разрешение, указанное в параграфе 1, должно приостановить или отозвать это разрешение, если условия разрешения перестают выполняться. Он должен немедленно проинформировать об этом другие государства-члены и Комиссию.

7. Если государство-член считает, что в отношении лица, обладающего разрешением, выданным другим государством-членом в соответствии с условиями параграфа 1, условия разрешения не соблюдаются или больше не соблюдаются, оно должно немедленно проинформировать Комиссию и другое вовлеченное государство-член. Последний принимает необходимые меры и информирует Комиссию и первое государство-член о принятых решениях и причинах этих решений.

Статья 78

Государства-члены обеспечивают, чтобы срок рассмотрения заявления на получение разрешения на распространение не превышал 90 дней со дня получения заявления компетентным органом соответствующего государства-члена.

Компетентный орган может, при необходимости, потребовать от заявителя предоставить всю необходимую информацию, касающуюся условий выдачи разрешения. Если орган воспользуется этой возможностью, период, указанный в первом параграфе, приостанавливается до тех пор, пока не будут предоставлены необходимые дополнительные данные.

Статья 79

Чтобы получить разрешение на распространение, заявители должны выполнить следующие минимальные требования:

(a) они должны иметь подходящие и адекватные помещения, установки и оборудование для обеспечения надлежащего хранения и распределения лекарственных средств;

(b) они должны иметь персонал и, в частности, квалифицированное лицо, назначенное ответственным, отвечающее условиям, предусмотренным законодательством соответствующего государства-члена;

(c) они должны взять на себя обязательство выполнять обязательства, возложенные на них в соответствии с положениями статьи 80.

Статья 80

Владельцы разрешения на распространение должны соответствовать следующим минимальным требованиям:

(а) они должны сделать помещения, установки и оборудование, упомянутые в статье 79(а), доступными в любое время для лиц, ответственных за их проверку;

(b) они должны получать запасы лекарственных средств только от лиц, которые сами обладают разрешением на распространение или освобождены от получения такого разрешения в соответствии с условиями статьи 77(3);

(c) они должны поставлять лекарственные препараты только лицам, которые сами обладают разрешением на распространение или которые уполномочены или имеют право поставлять лекарственные препараты населению в соответствующем государстве-члене ЕС;

(d) у них должен быть план действий в чрезвычайных ситуациях, который обеспечивает эффективную реализацию любого отзыва с рынка по заказу компетентных органов или осуществляется в сотрудничестве с производителем или держателем регистрационного удостоверения соответствующего лекарственного препарата;

(д) они должны вести учет либо в форме счетов-фактур на покупку/продажу, либо в компьютерной форме, либо в любой другой форме, предоставляя для любой операции с полученными или отправленными лекарственными средствами по крайней мере следующую информацию:

- дата,

- название лекарственного препарата,

- количество получено или поставлено,

- наименование и адрес поставщика или грузополучателя, в зависимости от обстоятельств;

(f) они должны хранить записи, упомянутые в пункте (e), доступные компетентным органам для целей проверки, в течение пяти лет;

(g) они должны соблюдать принципы и рекомендации надлежащей практики распределения лекарственных средств, изложенные в Статье 84.

Статья 81

Что касается поставок лекарственных средств фармацевтам и лицам, уполномоченным или имеющим право поставлять лекарственные препараты населению, государства-члены не должны налагать на держателя разрешения на распространение, выданного другим государством-членом, какие-либо обязательства, в частности государственные служебные обязанности, более строгие, чем те, которые они налагают на лиц, которым они сами разрешили заниматься аналогичной деятельностью.

Более того, указанные обязательства должны быть обоснованы в соответствии с Договором соображениями охраны здоровья населения и быть соразмерными целям такой защиты.

Статья 82

Ко всем поставкам лекарственных препаратов лицу, уполномоченному или имеющему право поставлять лекарственные препараты населению в соответствующем государстве-члене ЕС, уполномоченный оптовый торговец должен приложить документ, позволяющий установить:

- Дата,

- наименование и фармацевтическая форма лекарственного препарата,

- поставляемое количество,

- наименование и адрес поставщика и грузоотправителя.

Государства-члены должны принять все необходимые меры для обеспечения того, чтобы лица, уполномоченные или имеющие право поставлять лекарственные препараты населению, могли предоставлять информацию, позволяющую проследить путь распространения каждого лекарственного препарата.

Статья 83

Положения настоящего раздела не препятствуют применению более строгих требований, установленных государствами-членами в отношении оптового распространения:

- наркотические или психотропные вещества на своей территории,

- лекарственные средства, полученные из крови,

- иммунологические лекарственные средства,

- радиофармпрепараты.

Статья 84

Комиссия должна опубликовать руководящие принципы по надлежащей практике распределения. С этой целью он должен проконсультироваться с Комитетом по патентованным лекарственным препаратам и Фармацевтическим комитетом, учрежденными Решением Совета 75/320/EEC(22).

Статья 85

Положения настоящего Раздела применяются к гомеопатическим лекарственным средствам, за исключением тех, которые указаны в Статье 14(1).

РАЗДЕЛ VIII

РЕКЛАМА

Статья 86

1. Для целей настоящего Раздела «реклама лекарственных средств» включает любую форму обхода информации, агитационной деятельности или поощрения, направленную на содействие назначению, поставке, продаже или потреблению лекарственных средств; оно должно включать, в частности:

- реклама лекарственных средств среди населения,

- реклама лекарственных средств лицам, имеющим право назначать или поставлять их,

- посещения медицинскими торговыми представителями лиц, имеющих право назначать лекарственные средства,

- поставка образцов,

- предоставление стимулов к назначению или поставке лекарственных средств посредством подарков, предложений или обещаний каких-либо преимуществ или бонусов в денежной или натуральной форме, за исключением случаев, когда их внутренняя ценность минимальна,

- спонсорство рекламных встреч, на которых присутствуют лица, имеющие право назначать или поставлять лекарственные препараты,

- спонсирование научных конгрессов, в которых принимают участие лица, имеющие право назначать или поставлять лекарственные средства, и, в частности, оплата их транспортных расходов и расходов на проживание в связи с этим.

2. Настоящий раздел не распространяется на:

- маркировку и сопроводительные листки-вкладыши, на которые распространяются положения Раздела V,

- переписка, возможно, сопровождаемая материалами нерекламного характера, необходимыми для ответа на конкретный вопрос о конкретном лекарственном средстве,

- фактические, информативные объявления и справочные материалы, касающиеся, например, изменений упаковки, предупреждений о побочных реакциях в рамках общих мер предосторожности при использовании лекарств, торговых каталогов и прайс-листов, при условии, что они не содержат заявлений о продукции,

- заявления, касающиеся здоровья или заболеваний человека, при условии отсутствия ссылок, даже косвенных, на лекарственные средства.

Статья 87

1. Государства-члены должны запретить любую рекламу лекарственного препарата, в отношении которого не было выдано разрешение на продажу в соответствии с законодательством Сообщества.

2. Все части рекламы лекарственного препарата должны соответствовать сведениям, указанным в краткой характеристике лекарственного препарата.

3. Реклама лекарственного препарата:

- поощрять рациональное использование лекарственного препарата, представляя его объективно и без преувеличения его свойств,

- не должно вводить в заблуждение.

Статья 88

1. Государства-члены должны запретить рекламу для широкой публики лекарственных средств, которые:

- доступны только по рецепту врача в соответствии с Разделом VI,

- содержат психотропные или наркотические вещества, такие как Конвенции ООН 1961 и 1971 годов,

- не может рекламироваться для всеобщего сведения в соответствии с абзацем вторым пункта 2.

2. Допускается реклама для населения лекарственных средств, которые в силу своего состава и назначения предназначены и предназначены для применения без вмешательства врача в диагностических целях или для назначения или контроля лечения, по рекомендации фармацевт, при необходимости.

Государства-члены должны запретить упоминание в рекламе для широкой публики таких терапевтических показаний, как:

- туберкулез,

- венерические заболевания,

- другие тяжелые инфекционные заболевания,

- рак и другие опухолевые заболевания,

- хроническая бессонница,

- диабет и другие метаболические заболевания.

3. Государства-члены имеют право запрещать на своей территории рекламу для населения лекарственных средств, стоимость которых может быть возмещена.

4. Запрет, указанный в параграфе 1, не распространяется на кампании вакцинации, проводимые промышленностью и одобренные компетентными органами государств-членов.

5. Запрет, упомянутый в параграфе 1, применяется без ущерба для статьи 14 Директивы 89/552/ЕЕС.

6. Государства-члены должны запретить прямое распространение лекарственных средств среди населения промышленностью в рекламных целях; однако они могут разрешить такое распространение в особых случаях и для других целей.

Статья 89

1. Без ущерба для статьи 88, любая реклама лекарственного средства, предназначенная для широкой публики, должна:

(a) быть изложено таким образом, чтобы было ясно, что сообщение является рекламой и что продукт четко идентифицирован как лекарственный препарат;

(b) включать следующую минимальную информацию:

- название лекарственного средства, а также общее название лекарственного средства содержит только одно действующее вещество,

- информация, необходимая для правильного применения лекарственного препарата,

- явное, разборчивое приглашение внимательно прочитать инструкции на листке-вкладыше или на внешней упаковке, в зависимости от обстоятельств.

2. Государства-члены ЕС могут решить, что реклама лекарственного препарата для широкой публики может, несмотря на параграф 1, включать только название лекарственного препарата, если оно предназначено исключительно для напоминания.

Статья 90

Реклама лекарственного препарата для широкой публики не должна содержать материалов, которые:

(a) создает впечатление, что медицинская консультация или хирургическая операция не нужны, в частности, предлагая диагноз или предлагая лечение по почте;

(b) предполагает, что эффект от приема лекарства гарантирован, не сопровождается побочными реакциями или лучше или эквивалентен эффекту другого лечения или лекарственного препарата;

(c) предполагает, что здоровье субъекта можно улучшить путем приема лекарства;

(d) предполагает, что отказ от приема лекарства может повлиять на здоровье субъекта; этот запрет не распространяется на кампании вакцинации, упомянутые в Статье 88(4);

(e) направлено исключительно или главным образом на детей;

(f) относится к рекомендациям ученых, медицинских работников или лиц, которые не относятся ни к одному из вышеперечисленных лиц, но которые в силу своей известности могут поощрять потребление лекарственных средств;

(g) предполагает, что лекарственный препарат является пищевым, косметическим или другим потребительским товаром;

(h) предполагает, что безопасность или эффективность лекарственного средства обусловлены его природным происхождением;

(i) могло бы вследствие описания или подробного представления истории болезни привести к ошибочной самодиагностике;

(j) в ненадлежащих, тревожных или вводящих в заблуждение терминах говорится о требованиях о возмещении;

(k) использует в ненадлежащих, тревожных или вводящих в заблуждение терминах графические изображения изменений в организме человека, вызванных заболеванием или травмой, или действия лекарственного препарата на тело человека или его части;

(l) упоминает, что лекарственный препарат получил регистрационное удостоверение.

Статья 91

1. Любая реклама лекарственного средства лицам, имеющим право назначать или поставлять такие препараты, должна включать:

- существенная информация, совместимая с кратким описанием характеристик продукции;

- классификация поставок лекарственного препарата.

Государства-члены ЕС могут также потребовать, чтобы такая реклама включала цену продажи или ориентировочную цену различных презентаций, а также условия возмещения расходов со стороны органов социального обеспечения.

2. Государства-члены ЕС могут решить, что реклама лекарственного препарата лицам, имеющим право назначать или поставлять такие продукты, может, несмотря на параграф 1, включать только название лекарственного препарата, если оно предназначено исключительно для напоминания.

Статья 92

1. Любая документация, относящаяся к лекарственному препарату, которая передается в рамках продвижения этого продукта лицам, имеющим право назначать или поставлять его, должна включать, как минимум, сведения, перечисленные в Статье 91(1), и должна указывать дату которым он был составлен или в последний раз пересматривался.

2. Вся информация, содержащаяся в документации, указанной в параграфе 1, должна быть точной, актуальной, проверяемой и достаточно полной, чтобы позволить получателю сформировать собственное мнение о терапевтической ценности соответствующего лекарственного средства.

3. Цитаты, а также таблицы и другие иллюстративные материалы, взятые из медицинских журналов или других научных работ для использования в документации, указанной в параграфе 1, должны быть точно воспроизведены с указанием точных источников.

Статья 93

1. Торговые представители медицинских препаратов должны пройти соответствующую подготовку в фирме, которая их нанимает, и обладать достаточными научными знаниями, чтобы иметь возможность предоставлять точную и максимально полную информацию о лекарственных препаратах, которые они продвигают.

2. Во время каждого посещения торговые представители медицинских препаратов должны предоставлять посещаемым лицам или иметь в их распоряжении краткую информацию о характеристиках каждого лекарственного препарата, который они вместе представляют, если это разрешено законодательством государства-члена, с указанием цены и условия возмещения, упомянутые в статье 91(1).

3. Торговые представители медицинских препаратов должны передавать научной службе, указанной в статье 98(1), любую информацию об использовании рекламируемых ими лекарственных средств, с особым упором на любые побочные реакции, о которых им сообщили лица, которых они посещают.

Статья 94

1. Если лекарственные средства рекламируются лицам, имеющим право назначать или поставлять их, никакие подарки, денежные преимущества или выгоды в натуральной форме не могут предоставляться, предлагаться или обещаться таким лицам, если они не являются недорогими и имеют отношение к медицинской или фармацевтической практике.

2. Гостеприимство при стимулировании продаж всегда должно быть разумным по уровню и второстепенным по отношению к основной цели встречи и не должно распространяться на кого-либо, кроме медицинских работников.

3. Лица, имеющие право назначать или поставлять лекарственные препараты, не должны предлагать или принимать любые стимулы, запрещенные согласно параграфу 1 или противоречащие параграфу 2.

4. Параграфы 1, 2 и 3 не затрагивают существующие меры или торговую практику в государствах-членах ЕС, касающиеся цен, наценок и скидок.

Статья 95

Положения статьи 94(1) не препятствуют прямо или косвенно оказывать гостеприимство на мероприятиях, преследующих чисто профессиональные и научные цели; такое гостеприимство всегда должно быть разумным по уровню и подчиняться основной научной цели встречи; оно не должно распространяться на лиц, не являющихся медицинскими работниками.

Статья 96

1. Бесплатные образцы предоставляются в порядке исключения только лицам, имеющим право назначать их, и на следующих условиях:

(a) количество образцов каждого лекарственного препарата каждый год по рецепту должно быть ограничено;

(b) любая поставка образцов должна осуществляться в ответ на письменный запрос, подписанный и датированный агентом, назначающим препарат;

(c) лица, предоставляющие образцы, должны поддерживать адекватную систему контроля и подотчетности;

(d) каждый образец должен быть идентичен наименьшему экземпляру, представленному на рынке;

(e) на каждом образце должна быть пометка «Бесплатный медицинский образец – не для продажи» или другая надпись, имеющая то же значение;

(f) каждый образец должен сопровождаться копией краткого описания характеристик продукта;

(g) не могут быть предоставлены образцы лекарственных средств, содержащих психотропные или наркотические вещества в значении международных конвенций, таких как Конвенции Организации Объединенных Наций 1961 и 1971 годов.

2. Государства-члены могут также налагать дополнительные ограничения на распространение образцов определенных лекарственных средств.

Статья 97

1. Государства-члены должны обеспечить наличие адекватных и эффективных методов мониторинга рекламы лекарственных средств. Такие методы, которые могут быть основаны на системе предварительной проверки, в любом случае должны включать правовые положения, в соответствии с которыми лица или организации, которые, согласно национальному законодательству, имеют законный интерес в запрете любой рекламы, несовместимой с настоящим Разделом, могут подать в суд против такой рекламы. рекламу или представить такую ​​рекламу в административный орган, компетентный либо принимать решения по жалобам, либо инициировать соответствующие судебные разбирательства.

2. В соответствии с правовыми положениями, указанными в параграфе 1, государства-члены должны наделить суды или административные органы полномочиями, дающими им право, в случаях, когда они считают такие меры необходимыми, принимая во внимание все вовлеченные интересы, и в частности общественность. интерес:

- отдать приказ о прекращении или возбудить соответствующее судебное разбирательство для приказа о прекращении вводящей в заблуждение рекламы, или

- если вводящая в заблуждение реклама еще не была опубликована, но публикация неизбежна, отдать приказ о запрете или возбудить соответствующее судебное разбирательство для вынесения приказа о запрете такой публикации,

даже без доказательств фактической утраты или повреждения, а также умысла или халатности со стороны рекламодателя.

3. Государства-члены должны предусмотреть меры, указанные во втором подпараграфе, которые будут приниматься в ускоренном порядке, либо с промежуточным эффектом, либо с окончательным эффектом.

Каждое государство-член должно решить, какой из двух вариантов, изложенных в первом подпараграфе, выбрать.

4. Государства-члены ЕС могут наделить суды или административные органы полномочиями, позволяющими им с целью устранения продолжающихся последствий вводящей в заблуждение рекламы, прекращение которой было предписано окончательным решением:

- требовать опубликования этого решения полностью или частично и в такой форме, которую они считают адекватной,

- требовать дополнительно публикации корректирующего заключения.

5. Пункты 1 - 4 не исключают добровольного контроля за рекламой лекарственных средств органами саморегулирования и обращения к таким органам, если производство в таких органах возможно помимо судебного или административного производства, указанного в пункте 1.

Статья 98

1. Владелец регистрационного удостоверения создает в рамках своего предприятия научную службу, занимающуюся информацией о лекарственных средствах, которые он размещает на рынке.

2. Владелец регистрационного удостоверения обязан:

- хранить или сообщать органам власти или органам, ответственным за мониторинг рекламы лекарственных средств, образцы всех рекламных объявлений, исходящих от его предприятия, вместе с заявлением с указанием лиц, которым они адресованы, метода распространения и даты первого распространения,

- обеспечить соответствие рекламы лекарственных средств своим предприятием требованиям настоящего раздела,

- убедиться, что торговые представители медицинского назначения, нанятые его предприятием, прошли соответствующую подготовку и выполняют обязательства, возложенные на них статьей 93(2) и (3),

- предоставлять органам власти или органам, ответственным за мониторинг рекламы лекарственных средств, информацию и помощь, необходимые им для выполнения своих обязанностей,

- обеспечить немедленное и полное выполнение решений органов или органов, ответственных за контроль за рекламой лекарственных средств.

Статья 99

Государства-члены ЕС должны принять соответствующие меры для обеспечения применения положений настоящего Раздела и определить, в частности, какие штрафы должны быть наложены в случае нарушения положений, принятых во исполнение Раздела.

Статья 100

Реклама гомеопатических лекарственных средств, упомянутых в статье 13(2) и статье 14(1), регулируется положениями настоящего раздела, за исключением статьи 87(1).

Однако в рекламе таких лекарственных средств может быть использована только информация, указанная в статье 69(1).

Более того, каждое государство-член может запретить на своей территории любую рекламу гомеопатических лекарственных средств, указанных в Статье 13(2) и Статье 14(1).

РАЗДЕЛ IX

ФАРМАКОНАДЗОР

Статья 101

Государства-члены должны принять все необходимые меры, чтобы побудить врачей и других специалистов здравоохранения сообщать компетентным органам о подозреваемых побочных реакциях.

Государства-члены могут предъявлять особые требования к врачам и другим медицинским работникам в отношении сообщения о предполагаемых серьезных или неожиданных побочных реакциях, особенно если такое сообщение является условием выдачи регистрационного удостоверения.

Статья 102

В целях обеспечения принятия соответствующих регуляторных решений в отношении лекарственных средств, разрешенных на территории Сообщества, с учетом информации, полученной о побочных реакциях на лекарственные средства при нормальных условиях применения, государства-члены создают систему фармаконадзора. Эта система должна использоваться для сбора информации, полезной при надзоре за лекарственными средствами, с особым упором на побочные реакции у людей, и для научной оценки такой информации.

Такая информация сопоставляется с данными о потреблении лекарственных средств.

Эта система также должна учитывать любую доступную информацию о неправильном использовании и злоупотреблении лекарственными средствами, которая может повлиять на оценку их пользы и рисков.

Статья 103

Владелец регистрационного удостоверения должен постоянно и постоянно иметь в своем распоряжении лицо, имеющее соответствующую квалификацию и ответственное за фармаконадзор.

Это квалифицированное лицо несет ответственность за следующее:

(a) создание и поддержание системы, которая гарантирует, что информация обо всех подозреваемых побочных реакциях, о которых сообщается персоналу компании и медицинским представителям, собирается и сопоставляется, чтобы быть доступной, по крайней мере, в одной точке внутри Сообщество;

(b) подготовку для компетентных органов отчетов, упомянутых в Статье 104, в такой форме, которая может быть установлена ​​этими органами, в соответствии с руководством, указанным в Статье 106(1);

(c) обеспечение полного и оперативного ответа на любой запрос компетентных органов о предоставлении дополнительной информации, необходимой для оценки преимуществ и рисков, связанных с лекарственным средством, включая предоставление информации об объеме продаж или назначении лекарственного препарата. соответствующий лекарственный препарат;

(d) предоставление компетентным органам любой другой информации, имеющей отношение к оценке преимуществ и рисков, связанных с лекарственным средством, включая соответствующую информацию о пострегистрационных исследованиях безопасности.

Статья 104

1. Владелец регистрационного удостоверения обязан вести подробный учет всех подозреваемых нежелательных реакций, возникающих либо в Сообществе, либо в третьей стране.

2. Владелец регистрационного удостоверения должен фиксировать и сообщать обо всех подозреваемых серьезных нежелательных реакциях, на которые ему обратил внимание медицинский работник, немедленно компетентному органу государства-члена, на территории которого произошел инцидент, и ни в коем случае не позднее 15 календарных дней со дня получения информации.

3. Владелец регистрационного удостоверения должен фиксировать и сообщать обо всех других подозреваемых серьезных нежелательных реакциях, которые соответствуют критериям отчетности в соответствии с руководством, указанным в Статье 106(1), о которых он, как можно разумно ожидать, немедленно узнает об этом компетентный орган государства-члена, на территории которого произошел инцидент, и ни в коем случае не позднее 15 календарных дней после получения информации.

4. Владелец регистрационного удостоверения должен обеспечить, чтобы все подозреваемые серьезные и неожиданные побочные реакции, возникающие на территории третьей страны и доведенные до его сведения медицинским работником, немедленно сообщались в соответствии с указаниями, указанными в статье 106(1). , чтобы они были доступны Агентству и компетентным органам государств-членов, где лекарственный препарат разрешен, и ни в коем случае не позднее 15 календарных дней после получения информации.

5. В случае лекарственных препаратов, которые были рассмотрены в рамках Директивы 87/22/ЕЕС или которые получили выгоду от процедур взаимного признания, предусмотренных в Статьях 17 и 18 настоящей Директивы, Статья 28(4) настоящей Директивы. Директивы и лекарственных препаратов, в отношении которых имело место обращение к процедурам, предусмотренным статьями 32, 33 и 34 настоящей Директивы, держатель регистрационного удостоверения должен дополнительно обеспечить, чтобы обо всех подозреваемых серьезных нежелательных реакциях, возникающих в Сообществе, сообщалось в формате и через промежутки времени, согласованные с референтным государством-членом или компетентным органом, действующим в качестве референтного государства-члена, таким образом, чтобы быть доступным для референтного государства-члена.

6. Если другие требования не были установлены в качестве условия предоставления разрешения или впоследствии, как указано в руководстве, указанном в статье 106(1), записи обо всех побочных реакциях должны быть представлены компетентным органам в форме периодический отчет об обновлении безопасности либо сразу по запросу, либо периодически следующим образом: шесть раз в месяц в течение первых двух лет после выдачи разрешения, ежегодно в течение последующих двух лет и во время первого продления. После этого периодические отчеты по обновлению безопасности должны предоставляться каждые пять лет вместе с заявкой на продление разрешения. Периодические отчеты по безопасности должны включать научную оценку пользы и рисков, связанных с лекарственными средствами.

7. После выдачи регистрационного удостоверения владелец регистрационного удостоверения может запросить изменение периодов, указанных в настоящей статье, в соответствии с процедурой, установленной Регламентом Комиссии (ЕС) № 541/95(23).

Статья 105

1. Агентство в сотрудничестве с государствами-членами и Комиссией должно создать сеть обработки данных для облегчения обмена информацией по фармаконадзору в отношении лекарственных средств, продаваемых в Сообществе, предназначенную для того, чтобы позволить всем компетентным органам обмениваться информацией одновременно. .

2. Используя сеть, предусмотренную в параграфе 1, государства-члены должны обеспечить, чтобы сообщения о предполагаемых серьезных побочных реакциях, которые имели место на их территории, были немедленно предоставлены Агентству и другим государствам-членам, и в любом случае в течение 15 календарных дней. не позднее дня с момента их уведомления.

3. Государства-члены должны гарантировать, что сообщения о предполагаемых серьезных нежелательных реакциях, произошедших на их территории, немедленно предоставляются держателю регистрационного удостоверения, но в любом случае не позднее, чем в течение 15 календарных дней с момента их уведомления.

Статья 106

1. Чтобы облегчить обмен информацией о фармаконадзоре внутри Сообщества, Комиссия, по согласованию с Агентством, государствами-членами и заинтересованными сторонами, должна разработать руководство по сбору, проверке и представлению отчетов о нежелательных реакциях, включая технические требования. для электронного обмена информацией по фармаконадзору в соответствии с международно согласованными форматами и публикует ссылку на международно согласованную медицинскую терминологию.

Настоящее руководство должно быть опубликовано в Томе 9 Правил регулирования лекарственных средств в Европейском Сообществе и учитывать международную работу по гармонизации, проводимую в области фармаконадзора.

2. Для толкования определений, указанных в пунктах 11–16 статьи 1, и принципов, изложенных в настоящем разделе, держатель регистрационного удостоверения и компетентные органы должны обращаться к руководству, указанному в параграфе 1.

Статья 107

1. Если в результате оценки данных фармаконадзора государство-член считает, что действие регистрационного удостоверения должно быть приостановлено, отозвано или изменено в соответствии с руководством, указанным в Статье 106(1), оно должно немедленно информировать Агентство: другие государства-члены и держатель регистрационного удостоверения.

2. В случае срочности соответствующее государство-член может приостановить действие регистрационного удостоверения лекарственного препарата при условии, что Агентство, Комиссия и другие государства-члены будут проинформированы не позднее следующего рабочего дня.

Статья 108

Любые поправки, которые могут потребоваться для обновления положений статей 101–107 с учетом научно-технического прогресса, должны быть приняты в соответствии с процедурой, указанной в статье 121(2).

РАЗДЕЛ X

СПЕЦИАЛЬНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ О ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВАХ, ПОЛУЧЕННЫХ ИЗ КРОВИ И ПЛАЗМЫ ЧЕЛОВЕКА

Статья 109

1. В отношении использования человеческой крови или человеческой плазмы в качестве исходного материала для производства лекарственных средств государства-члены должны принять необходимые меры для предотвращения передачи инфекционных заболеваний. Если это предусмотрено поправками, указанными в Статье 121(1), а также применением монографий Европейской Фармакопеи относительно крови и плазмы, эти меры должны включать меры, рекомендованные Советом Европы и Мировым сообществом. Организация здравоохранения, особенно в отношении отбора и тестирования доноров крови и плазмы.

2. Государства-члены должны принять необходимые меры для обеспечения того, чтобы доноры человеческой крови и человеческой плазмы, а также центры донорства всегда были четко идентифицируемы.

3. Все гарантии безопасности, указанные в пунктах 1 и 2, также должны предоставляться импортерами человеческой крови или человеческой плазмы из третьих стран.

Статья 110

Государства-члены должны принять необходимые меры для содействия самообеспеченности Сообщества человеческой кровью или человеческой плазмой. С этой целью они поощряют добровольное безвозмездное донорство крови и плазмы и принимают необходимые меры для развития производства и использования продуктов, полученных из человеческой крови или человеческой плазмы, полученных в результате добровольного безвозмездного донорства. Они должны уведомить Комиссию о таких мерах.

РАЗДЕЛ XI

НАДЗОР И САНКЦИИ

Статья 111

1. Компетентный орган соответствующего государства-члена должен обеспечить посредством повторных проверок соблюдение требований законодательства, регулирующих лекарственные средства.

Такие проверки проводятся должностными лицами, представляющими компетентный орган власти, которые имеют право:

(a) инспектировать производственные или коммерческие предприятия и любые лаборатории, которым держатель разрешения на производство поручил задачу проведения проверок в соответствии со Статьей 20;

(б) брать пробы;

(c) проверять любые документы, относящиеся к объекту проверки, с учетом положений, действующих в государствах-членах ЕС на 21 мая 1975 г. и которые налагают ограничения на эти полномочия в отношении описаний метода подготовки.

2. Государства-члены должны предпринять все необходимые шаги для обеспечения того, чтобы производственные процессы, используемые при производстве иммунологических продуктов, были должным образом проверены и обеспечивали согласованность от партии к партии.

3. После каждой проверки, указанной в параграфе 1, должностные лица, представляющие компетентный орган, должны сообщить о том, соблюдает ли производитель принципы и руководящие указания надлежащей производственной практики, изложенные в Статье 47. Содержание таких отчетов должно быть доведено до сведения производитель, который должен пройти проверку.

Статья 112

Государства-члены должны принять все необходимые меры для обеспечения того, чтобы владелец регистрационного удостоверения на лекарственный препарат и, при необходимости, владелец разрешения на производство предоставил доказательства контроля, осуществляемого в отношении лекарственного препарата и/или его ингредиентов, а также контроль, осуществляемый на промежуточном этапе производственного процесса в соответствии с методами, изложенными в Статье 8(3)(h).

Статья 113

В целях реализации статьи 112 государства-члены могут потребовать от производителей иммунологических продуктов предоставить компетентному органу копии всех отчетов о контроле, подписанных квалифицированным лицом в соответствии со статьей 51.

Статья 114

1. Если государство-член сочтет это необходимым в интересах общественного здравоохранения, оно может потребовать от держателя разрешения на маркетинг:

- живые вакцины,

- иммунологические лекарственные средства, используемые при первичной иммунизации детей грудного возраста или других групп риска,

- иммунологические лекарственные средства, используемые в программах иммунизации общественного здравоохранения,

- новые иммунологические лекарственные средства или иммунологические лекарственные средства, изготовленные с использованием новых или измененных технологий или новые для конкретного производителя, в течение переходного периода, обычно указанного в регистрационном удостоверении,

предоставлять образцы из каждой партии нерасфасованного продукта и/или лекарственного препарата на исследование в государственную лабораторию или лабораторию, назначенную для этой цели, перед выпуском на рынок, за исключением случаев, когда в случае партии, произведенной в другом государстве-члене, компетентный орган этого государства-члена ранее проверил данную партию и объявил ее соответствующей утвержденным спецификациям. Государства-члены должны гарантировать, что любая такая экспертиза будет завершена в течение 60 дней с момента получения образцов.

2. Если в интересах общественного здравоохранения это предусмотрено законодательством государства-члена, компетентные органы могут потребовать от держателя регистрационного удостоверения на лекарственные средства, полученные из человеческой крови или плазмы человека, предоставить образцы из каждой партии нерасфасованного и/или или лекарственный препарат для тестирования в государственной лаборатории или лаборатории, назначенной для этой цели, перед выпуском в свободное обращение, если только компетентные органы другого государства-члена ранее не исследовали данную серию и не заявили, что она соответствует утвержденным спецификациям. . Государства-члены должны гарантировать, что любая такая экспертиза будет завершена в течение 60 дней с момента получения образцов.

Статья 115

Государства-члены должны принять все необходимые меры для обеспечения того, чтобы процессы производства и очистки, используемые при приготовлении лекарственных препаратов, полученных из человеческой крови или плазмы человека, были должным образом проверены, обеспечивали согласованность и гарантию от партии к партии, насколько это позволяет состояние технологии. отсутствие специфической вирусной контаминации. С этой целью производители должны уведомить компетентные органы о методе, используемом для уменьшения или устранения патогенных вирусов, которые могут передаваться лекарственными средствами, полученными из крови или плазмы человека. Компетентный орган может предоставить образцы нерасфасованной партии и/или лекарственного препарата для исследования в государственной лаборатории или лаборатории, назначенной для этой цели, либо во время рассмотрения заявки в соответствии со статьей 19, либо после выдачи регистрационного удостоверения.

Статья 116

Компетентные органы государств-членов приостанавливают или отзывают разрешение на размещение лекарственного препарата на рынке, если этот препарат оказывается вредным в нормальных условиях применения, или если его терапевтическая эффективность недостаточна, или если его качественный и количественный состав не так заявлено. Терапевтическая эффективность считается недостаточной, если установлено, что терапевтический результат не может быть достигнут с помощью лекарственного средства.

Разрешение также должно быть приостановлено или отозвано, если сведения, подтверждающие заявку, как это предусмотрено в статьях 8, 10(1) и 11, неверны или не были изменены в соответствии со статьей 23, или если меры контроля, упомянутые в статье 112, были применены. не было проведено.

Статья 117

1. Несмотря на меры, предусмотренные статьей 116, государства-члены должны принять все соответствующие меры для обеспечения того, чтобы поставка лекарственного препарата была запрещена и лекарственный препарат был изъят с рынка, если:

(а) лекарственный препарат оказывается вредным при нормальных условиях применения, или

(б) ему недостает терапевтической эффективности, или

(c) его качественный и количественный состав не соответствует заявленному, или

(d) контроль над лекарственным средством и/или ингредиентами, а также контроль на промежуточной стадии производственного процесса не проводился или если какое-либо другое требование или обязательство, связанное с выдачей разрешения на производство, не было выполнено .

2. Компетентный орган может ограничить запрет на поставку товара или его вывод с рынка теми партиями, которые являются предметом спора.

Статья 118

1. Компетентный орган приостанавливает или отзывает регистрационное удостоверение для категории препаратов или всех препаратов, если какое-либо из требований, изложенных в статье 41, больше не соблюдается.

2. В дополнение к мерам, указанным в статье 117, компетентный орган может приостановить производство или импорт лекарственных средств, поступающих из третьих стран, либо приостановить или отозвать разрешение на производство категории препаратов или всех препаратов, если они предусмотрены статьями 42, 46, 51. и 112 не соблюдаются.

Статья 119

Положения настоящего раздела применяются к гомеопатическим лекарственным средствам с учетом положений статьи 14(3).

РАЗДЕЛ XII

ПОСТОЯННЫЙ КОМИТЕТ

Статья 120

Любые изменения, необходимые для адаптации Приложения I с учетом научно-технического прогресса, должны быть приняты в соответствии с процедурой, указанной в Статье 121(2).

Статья 121

1. Комиссии будет оказывать помощь Постоянный комитет по лекарственным препаратам для использования человеком по адаптации к техническому прогрессу Директив по устранению технических барьеров в торговле в секторе лекарственных препаратов (далее именуемый «Постоянный комитет»). ).

2. Если делается ссылка на настоящий параграф, применяются статьи 5 и 7 Решения 1999/468/EC с учетом его статьи 8.

Срок, предусмотренный статьей 5(6) Решения 1999/468/EC, устанавливается в три месяца.

3. Постоянный комитет утверждает свои правила процедуры.

РАЗДЕЛ XIII

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

Статья 122

Государства-члены должны принять все необходимые меры для обеспечения того, чтобы заинтересованные компетентные органы сообщали друг другу такую ​​информацию, которая необходима для того, чтобы гарантировать выполнение требований для разрешений на производство или разрешений на продажу.

По обоснованному запросу государства-члены должны немедленно передать отчеты, упомянутые в статье 111(3), компетентным органам другого государства-члена. Если после рассмотрения отчетов государство-член, получившее отчеты, считает, что оно не может принять выводы, к которым пришли компетентные органы государства-члена, в котором был создан отчет, оно должно проинформировать заинтересованные компетентные органы о своих причинах и может запросить дополнительную информацию. информация. Заинтересованные государства-члены приложат все усилия для достижения соглашения. При необходимости, в случае серьезных разногласий, Комиссия должна быть проинформирована одним из заинтересованных государств-членов.

Статья 123

1. Каждое государство-член должно принять все необходимые меры для обеспечения того, чтобы решения о разрешении маркетинга, отказе в выдаче или отзыве регистрационного удостоверения, отмене решения об отказе в выдаче или отзыве регистрационного удостоверения, запрете на поставку или отзыве продукта с рынка вместе с причинами на которых основаны такие решения, немедленно доводятся до сведения Агентства.

2. Владелец регистрационного удостоверения обязан немедленно уведомить заинтересованные государства-члены о любых предпринятых им действиях по приостановке реализации лекарственного препарата или отзыву лекарственного препарата с рынка, а также о причинах таких действий, если последнее касается эффективности лекарственного препарата или защиты здоровья населения. Государства-члены должны обеспечить, чтобы эта информация была доведена до сведения Агентства.

3. Государства-члены обеспечивают, чтобы соответствующая информация о действиях, предпринятых в соответствии с параграфами 1 и 2, которые могут повлиять на защиту общественного здравоохранения в третьих странах, была немедленно доведена до сведения Всемирной организации здравоохранения с копией Агентству.

4. Комиссия ежегодно публикует список лекарственных средств, запрещенных в Сообществе.

Статья 124

Государства-члены должны передавать друг другу всю информацию, необходимую для обеспечения качества и безопасности гомеопатических лекарственных средств, производимых и продаваемых на территории Сообщества, и, в частности, информацию, указанную в статьях 122 и 123.

Статья 125

Каждое решение, упомянутое в настоящей Директиве, принимаемое компетентным органом государства-члена ЕС, должно подробно указывать причины, на которых оно основано.

О таком решении сообщается заинтересованной стороне вместе с информацией о возмещении, доступном ей в соответствии с действующим законодательством, и о сроках, разрешенных для доступа к такому возмещению.

Регистрационные удостоверения и решения об отзыве таких разрешений публикуются каждым государством-членом в соответствующем официальном издании.

Статья 126

В выдаче разрешения на продажу лекарственного препарата не может быть отказано, приостановлено или отозвано, за исключением случаев, предусмотренных настоящей Директивой.

Никакое решение о приостановлении производства или импорта лекарственных средств, поступающих из третьих стран, запрете поставок или изъятия с рынка лекарственного препарата не может быть принято иначе как по основаниям, предусмотренным статьями 117 и 118.

Статья 127

1. По запросу производителя, экспортера или органов власти импортирующей третьей страны государства-члены должны удостоверить, что производитель лекарственных средств имеет лицензию на производство. При выдаче таких сертификатов государства-члены должны соблюдать следующие условия:

(a) они должны учитывать действующие административные механизмы Всемирной организации здравоохранения;

(b) для лекарственных препаратов, предназначенных для экспорта, которые уже разрешены на их территории, они должны предоставить краткое описание характеристик продукта, утвержденное в соответствии со Статьей 21.

2. Если производитель не имеет регистрационного удостоверения, он должен предоставить органам, ответственным за выдачу сертификата, упомянутого в параграфе 1, заявление, объясняющее, почему отсутствует регистрационное удостоверение.

РАЗДЕЛ XIV

ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

Статья 128

Директивы 65/65/EEC, 75/318/EEC, 75/319/EEC, 89/342/EEC, 89/343/EEC, 89/381/EEC, 92/25/EEC, 92/26/EEC, 92 /27/EEC, 92/28/EEC и 92/73/EEC, измененные Директивами, указанными в Приложении II, Часть A, отменяются без ущерба для обязательств государств-членов относительно установленных сроков реализации. в Приложении II, Часть B.

Ссылки на отмененные Директивы должны рассматриваться как ссылки на настоящую Директиву и читаться в соответствии с корреляционной таблицей в Приложении III.

Статья 129

Настоящая Директива вступает в силу на двадцатый день после ее публикации в Официальном журнале Европейских сообществ.

Статья 130

Данная Директива адресована государствам-членам.

Совершено в Брюсселе 6 ноября 2001 г.

За Европейский Парламент

Президент

Н. Фонтейн

Для Совета

Президент

Д. Рейндерс

(1) OJ C 368, 20.12.1999, с. 3.

(2) Заключение Европейского парламента от 3 июля 2001 г. (еще не опубликованное в Официальном журнале) и Решение Совета от 27 сентября 2001 г.

(3) ОЖ 22, 9 февраля 1965 г., с. 369/65. Директива с последними поправками, внесенными Директивой 93/39/EEC (OJ L 214, 24.8.1993, стр. 22).

(4) OJ L 147, 9 июня 1975 г., с. 1. Директива с последними поправками, внесенными Директивой Комиссии 1999/83/EC (OJ L 243, 15 сентября 1999 г., стр. 9).

(5) OJ L 147, 9 июня 1975 г., с. 13. Директива с последними поправками, внесенными Директивой Комиссии 2000/38/EC (OJ L 139, 10.6.2000, стр. 28).

(6) OJ L 142, 25 мая 1989 г., с. 14.

(7) OJ L 142, 25 мая 1989 г., с. 16.

(8) OJ L 181, 28 июня 1989 г., с. 44.

(9) OJ L 113, 30 апреля 1992 г., с. 1.

(10) OJ L 113, 30 апреля 1992 г., с. 5.

(11) OJ L 113, 30 апреля 1992 г., с. 8.

(12) OJ L 113, 30 апреля 1992 г., с. 13.

(13) OJ L 297, 13.10.1992, с. 8.

(14) OJ L 214, 24 августа 1993 г., с. 1. Регламент с поправками, внесенными Регламентом Комиссии (ЕС) № 649/98 (ОЖ L 88, 24 марта 1998 г., стр. 7).

(15) OJ L 265, 5.10.1984, с. 1. Директива отменена с 13 мая 2000 г. Директивой 97/43/Евратом (ОЖ L 180, 9 июля 1997 г., стр. 22).

(16) OJ L 246, 17 сентября 1980 г., с. 1. Директива с поправками, внесенными Директивой 84/467/Евратом (ОЖ L 265, 5 октября 1984 г., стр. 4), отменена с 13 мая 2000 г. Директивой 96/29/Евратом (ОЖ L 314, 4 декабря 1996 г., стр. 4). 20).

(17) OJ L 250, 19 сентября 1984 г., с. 17. Директива с поправками, внесенными Директивой 97/55/EC (OJ L 290, 23.10.1997, стр. 18).

(18) OJ L 298, 17.10.1989, с. 23. Директива с поправками, внесенными Директивой 97/36/EC (OJ L 202, 30.7.1997, стр. 60).

(19) OJ L 184, 17 июля 1999 г., с. 23.

(20) OJ L 207, 30 июля 1986 г., с. 1.

(21) OJ L 15, 17 января 1987 г., с. 38. Директива отменена Директивой 93/41/EEC (OJ L 214, 24 августа 1993 г., стр. 40).

(22) OJ L 187, 9 июня 1975 г., с. 23.

(23) OJ L 55, 11 марта 1995 г., с. 7. Регламент изменен Регламентом (ЕС) № 1146/98 (ОЖ L 159, 3 июня 1998 г., стр. 31).

ПРИЛОЖЕНИЕ I

АНАЛИТИЧЕСКИЕ, ФАРМАКОТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ СТАНДАРТЫ И ПРОТОКОЛЫ В ОТНОШЕНИИ ИСПЫТАНИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

ВВЕДЕНИЕ

Сведения и документы, сопровождающие заявку на получение регистрационного удостоверения в соответствии со статьями 8 и 10(1), должны быть представлены в четырех частях в соответствии с требованиями, изложенными в настоящем Приложении, и с учетом указаний, опубликованных Комиссией в Правилах, регулирующих Лекарственные средства в Европейском Сообществе, Том II: Уведомление для заявителей на получение регистрационных удостоверений на лекарственные средства для применения человеком в государствах-членах Европейского Сообщества.

При составлении досье для подачи заявки на получение регистрационного удостоверения заявители должны учитывать руководящие принципы Сообщества, касающиеся качества, безопасности и эффективности лекарственных средств, опубликованные Комиссией в Правилах, регулирующих лекарственные средства в Европейском Сообществе, Том III и приложениях к нему: Руководство по качеству, безопасности и эффективности лекарственных средств для применения человеком.

В заявку должна быть включена вся информация, имеющая отношение к оценке соответствующего лекарственного препарата, независимо от того, благоприятна или неблагоприятна для препарата. В частности, должна быть предоставлена ​​вся необходимая информация о любых незавершенных или прекращенных фармакотоксикологических или клинических испытаниях или исследованиях, касающихся лекарственного препарата. Кроме того, для мониторинга оценки пользы/риска после выдачи регистрационного удостоверения любое изменение данных в досье, любая новая информация, отсутствующая в первоначальной заявке и во всех отчетах по фармаконадзору, должны быть представлены компетентным органам.

Общие разделы настоящего Приложения содержат требования ко всем категориям лекарственных средств; они дополнены разделами, содержащими дополнительные специальные требования к радиофармпрепаратам и биологическим лекарственным средствам, таким как иммунологические лекарственные средства, полученные из крови или плазмы человека. Дополнительные специальные требования к биологическим лекарственным препаратам также применимы к лекарственным препаратам, полученным с помощью процессов, упомянутых в Части А и первом абзаце Части В Приложения к Регламенту (ЕЭС) № 2309/93.

Государства-члены также должны обеспечить, чтобы все испытания на животных проводились в соответствии с Директивой Совета 86/609/ЕЕС от 24 ноября 1986 г. о сближении законов, нормативных и административных положений государств-членов относительно защиты животных для экспериментальных и других научных исследований. целей(1).

ЧАСТЬ I

РЕЗЮМЕ ДОСЬЕ

А. Административные данные

Лекарственный препарат, являющийся предметом заявки, должен быть идентифицирован по наименованию и названию действующего вещества(й), а также фармацевтической формы, способа применения, дозировки и конечного товарного вида, включая упаковку.

Указываются имя и адрес заявителя, а также название и адрес производителей и площадок, участвующих на различных стадиях производства (включая производителя готового продукта и производителя(ов) активной субстанции(ов). s)), а также, где это применимо, имя и адрес импортера.

Заявитель указывает количество томов документации, представленной в обоснование заявки, и указывает, какие образцы, если таковые имеются, также предоставляются.

К административным данным должны прилагаться копии разрешения на производство, как определено в Статье 40, вместе со списком стран, в которых разрешение было выдано, копии всех кратких характеристик продукции в соответствии со Статьей 11, утвержденных государствами-членами и список стран, в которых была подана заявка.

Б. Краткое описание характеристик продукта

Заявитель должен предложить краткое описание характеристик продукта в соответствии со статьей 11.

Кроме того, заявитель должен предоставить образцы или макеты упаковки, этикеток и листовок-вкладышей соответствующего лекарственного препарата.

С. Экспертные доклады

В соответствии со статьей 12(2) должны быть предоставлены экспертные заключения по химической, фармацевтической и биологической документации, фармакотоксикологической документации и клинической документации соответственно.

Экспертное заключение должно состоять из критической оценки качества лекарственного препарата и исследований, проведенных на животных и людях, и содержать все данные, необходимые для оценки. Он должен быть сформулирован так, чтобы читатель мог получить хорошее представление о свойствах, качестве, предлагаемых спецификациях и методах контроля, безопасности, эффективности, преимуществах и недостатках лекарственного препарата.

Все важные данные должны быть обобщены в приложении к экспертному заключению, по возможности включая форматы отчета в табличной или графической форме. Экспертное заключение и резюме должны содержать точные перекрестные ссылки на информацию, содержащуюся в основной документации.

Каждое экспертное заключение должно быть подготовлено лицом, имеющим соответствующую квалификацию и опыт. Он должен быть подписан и датирован экспертом, и к отчету должна быть приложена краткая информация об образовании, подготовке и профессиональном опыте эксперта. Декларируется профессиональная связь эксперта с заявителем.

ЧАСТЬ 2

ХИМИЧЕСКИЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Все процедуры испытаний должны соответствовать состоянию научного прогресса на тот момент и быть валидированными; Должны быть предоставлены результаты валидационных исследований.

Все процедуры испытаний должны быть описаны достаточно подробно, чтобы их можно было воспроизвести в контрольных испытаниях, проводимых по запросу компетентного органа; Любая специальная аппаратура и оборудование, которые могут быть использованы, должны быть описаны достаточно подробно и, возможно, сопровождаться схемой. Формулы лабораторных реактивов при необходимости дополняются методом изготовления. В случае процедур испытаний, включенных в Европейскую Фармакопею или фармакопею государства-члена, это описание может быть заменено подробной ссылкой на соответствующую фармакопею.

А. Качественные и количественные характеристики составляющих

Сведения и документы, которые должны сопровождать заявки на получение регистрационного удостоверения в соответствии с пунктом 3 статьи 8(3)(c), должны быть представлены в соответствии со следующими требованиями.

1. Качественные характеристики

1.1. «Качественные характеристики» всех компонентов лекарственного препарата означают обозначение или описание:

- активное вещество(а),

- компонент(ы) вспомогательных веществ, независимо от их природы или используемого количества, включая красители, консерванты, вспомогательные вещества, стабилизаторы, загустители, эмульгаторы, вкусовые и ароматические вещества и т. д.,

- компоненты внешней оболочки лекарственных средств, предназначенные для приема внутрь или иного введения пациенту, - капсулы, желатиновые капсулы, ректальные капсулы и т.п.

Эти сведения должны быть дополнены любыми соответствующими данными, касающимися контейнера и, при необходимости, способа его закрытия, а также подробной информацией об устройствах, с помощью которых лекарственный препарат будет использоваться или вводиться и которые будут доставляться вместе с лекарственным препаратом.

1.2. В случае радиофармацевтического набора, который должен быть маркирован радиоактивной меткой после поставки производителем, активным веществом считается та часть препарата, которая предназначена для переноса или связывания радионуклида. Должны быть указаны подробные сведения об источнике радионуклида. Кроме того, должны быть указаны любые соединения, необходимые для радиоактивной маркировки.

В генераторе активными веществами следует считать как материнские, так и дочерние радионуклиды.

2. «Обычная терминология», используемая при описании компонентов лекарственных средств, означает, несмотря на применение других положений статьи 8(3)(c):

- в отношении веществ, которые фигурируют в Европейской фармакопее или, в противном случае, в национальной фармакопее одного из государств-членов, основное название в начале рассматриваемой монографической статьи со ссылкой на соответствующую фармакопею,

- в отношении других веществ - международное непатентованное наименование, рекомендованное Всемирной организацией здравоохранения, которое может сопровождаться другим непатентованным наименованием или, при его отсутствии, точным научным обозначением; вещества, не имеющие международного непатентованного названия или точного научного обозначения, должны описываться указанием того, как и из чего они были получены, дополненным, при необходимости, любыми другими соответствующими сведениями,

- в отношении красящих веществ обозначение кодом «Е», присвоенным им в Директиве Совета 78/25/ЕЕС от 12 декабря 1977 г. о сближении правил государств-членов относительно красящих веществ, разрешенных к использованию в лекарственных средствах ( 2).

3. Количественные сведения

3.1. Для того чтобы дать «количественные сведения» о действующих веществах лекарственных средств, необходимо, в зависимости от лекарственной формы, указать массу или количество единиц биологической активности либо на единицу дозировки, либо на единицу. массы или объема каждого активного вещества.

Для веществ, которые не могут быть определены химическим путем, используются единицы биологической активности. Если Всемирная организация здравоохранения определила международную единицу биологической активности, она должна использоваться. Если международная единица не определена, единицы биологической активности должны быть выражены таким образом, чтобы обеспечить однозначную информацию об активности веществ.

По возможности должна быть указана биологическая активность на единицу массы.

Данная информация дополняется:

- в отношении инъекционных препаратов - по массе или единицам биологической активности каждого действующего вещества в единичной упаковке, с учетом полезного объема препарата, после восстановления, где это применимо,

- в отношении лекарственных средств, предназначенных для капельного введения, - по массе или единицам биологической активности каждого активного вещества, содержащегося в количестве капель, соответствующем 1 мл или 1 г препарата,

- в отношении сиропов, эмульсий, гранулированных препаратов и других лекарственных форм, предназначенных для введения в измеренных количествах, - по массе или единицам биологической активности каждого действующего вещества на измеренное количество.

3.2. Активные вещества, присутствующие в форме соединений или производных, должны обозначаться количественно по их общей массе и, если необходимо или уместно, по массе активного вещества или веществ молекулы.

3.3. Для лекарственных препаратов, содержащих действующее вещество, которое впервые является предметом заявки на получение регистрационного удостоверения в любом государстве-члене ЕС, количественное определение активного вещества, которое представляет собой соль или гидрат, должно систематически выражаться в терминах массы. активная сущность или сущности в молекуле. Все впоследствии зарегистрированные в государствах-членах лекарственные средства должны иметь одинаковый количественный состав для одной и той же активной субстанции.

3.4. Для продуктов-аллергенов количественные характеристики должны быть выражены в единицах биологической активности, за исключением четко определенных продуктов-аллергенов, для которых концентрация может быть выражена в единицах массы/объема.

3.5. Требование выражать содержание действующих веществ в пересчете на массу действующих веществ, как в пункте 3.3. выше, не могут применяться к радиофармпрепаратам. Для радионуклидов радиоактивность выражается в беккерелях на определенную дату и, при необходимости, время с привязкой к часовому поясу. Должен быть указан тип излучения.

4. Развитие фармацевтики

4.1. Должно быть предоставлено объяснение относительно выбора состава, компонентов и контейнера, а также предполагаемой функции вспомогательных веществ в готовом продукте. Это объяснение должно быть подкреплено научными данными о разработке фармацевтических препаратов. Избыток при производстве должен быть указан с обоснованием.

4.2. Для радиофармацевтических препаратов это должно включать рассмотрение химической/радиохимической чистоты и ее связи с биораспределением.

Б. Описание способа изготовления

1. Описание метода производства, прилагаемое к заявке на получение регистрационного удостоверения в соответствии со статьей 8(3)(d), должно быть составлено таким образом, чтобы дать адекватное описание характера используемых операций.

Для этой цели оно должно включать как минимум:

- упоминание различных стадий производства, чтобы можно было оценить, могли ли процессы, используемые при производстве фармацевтической формы, привести к неблагоприятному изменению компонентов,

- в случае непрерывного производства полная информация о мерах предосторожности, принятых для обеспечения однородности готового продукта,

- фактическая производственная формула с количественными данными всех используемых веществ, однако количества вспомогательных веществ указаны в приблизительных величинах, если это необходимо в соответствии с фармацевтической формой; должны быть упомянуты любые вещества, которые могут исчезнуть в процессе производства; любое превышение должно быть указано и обосновано,

- изложение стадий производства, на которых осуществляется отбор проб для внутрипроизводственных контрольных испытаний, если иные данные документов, подтверждающих заявку, свидетельствуют о необходимости таких испытаний для контроля качества готовой продукции,

- экспериментальные исследования, подтверждающие производственный процесс, где используется нестандартный метод изготовления или где это критично для продукции,

- для стерильных лекарственных средств - подробные сведения об используемых процессах стерилизации и/или асептических процедурах.

2. Для радиофармацевтических наборов описание метода изготовления должно также включать сведения о производстве набора и сведения о его рекомендуемой окончательной обработке для получения радиоактивного лекарственного препарата.

В случае радионуклидов необходимо обсудить соответствующие ядерные реакции.

C. Контроль исходных материалов

1. Для целей настоящего раздела «исходные материалы» означают все компоненты лекарственного препарата и, при необходимости, его контейнера, как указано в пункте 1 Раздела А выше.

В случае:

- активное вещество, не описанное в Европейской фармакопее или фармакопее государства-члена, или

- действующее вещество, описанное в Европейской фармакопее или фармакопее государства-члена, приготовленное методом, способным оставлять примеси, не упомянутые в фармакопейной статье, и для которого монография не подходит для адекватного контроля ее качества,

который произведен лицом, отличным от заявителя, последний может организовать предоставление подробного описания метода производства, контроля качества во время производства и валидации процесса непосредственно в компетентные органы производителем активной субстанции. Однако в этом случае производитель должен предоставить заявителю все данные, которые могут потребоваться последнему для принятия на себя ответственности за лекарственный препарат. Производитель должен в письменной форме подтвердить заявителю, что он должен обеспечить согласованность партий между партиями и не изменять производственный процесс или спецификации без уведомления заявителя. Документы и сведения, подтверждающие заявление о таком изменении, должны быть предоставлены компетентным органам.

Сведения и документы, сопровождающие заявку на получение регистрационного удостоверения в соответствии со статьей 8(3)(h) и (i) и 10(1), должны включать результаты испытаний, включая анализы партий, особенно для активных веществ, относящиеся к контролю качества. всех использованных компонентов. Они должны быть представлены в соответствии со следующими положениями.

1.1. Исходные вещества, перечисленные в фармакопеях

Монографии Европейской Фармакопеи применимы ко всем веществам, фигурирующим в ней.

В отношении других веществ каждое государство-член может требовать соблюдения своей национальной фармакопеи в отношении продуктов, производимых на его территории.

Компоненты, соответствующие требованиям Европейской Фармакопеи или фармакопеи одного из государств-членов, считаются в достаточной степени соответствующими Статье 8(3)(h). В этом случае описание аналитических методов может быть заменено подробной ссылкой на рассматриваемую фармакопею.

Однако, если исходный материал в Европейской Фармакопее или в фармакопее государства-члена был получен методом, который может оставлять примеси, не контролируемые в фармакопейной статье, эти примеси и их максимальные пределы допуска должны быть задекларированы, а также должна быть указана подходящая процедура испытаний. должно быть описано.

Красящие вещества во всех случаях должны удовлетворять требованиям Директивы 78/25/ЕЕС.

Плановые испытания, проводимые для каждой партии исходных материалов, должны соответствовать заявленным в заявке на получение регистрационного удостоверения. Если используются тесты, отличные от упомянутых в фармакопее, необходимо предоставить доказательство того, что исходные материалы соответствуют требованиям качества этой фармакопеи.

В случаях, когда спецификация, содержащаяся в статье Европейской фармакопеи или национальной фармакопее государства-члена, может оказаться недостаточной для обеспечения качества субстанции, компетентные органы могут запросить более подходящие спецификации у держателя регистрационного удостоверения.

Компетентные органы должны информировать органы, ответственные за данную фармакопею. Владелец регистрационного удостоверения должен предоставить органам данной фармакопеи подробную информацию о предполагаемой недостаточности и примененных дополнительных спецификациях.

В случаях, когда исходный материал не описан ни в Европейской фармакопее, ни в фармакопее государства-члена, может быть принято соответствие фармакопее третьей страны; в таких случаях заявитель должен представить копию монографии, сопровождаемую, при необходимости, подтверждением процедур испытаний, содержащихся в монографии, и, при необходимости, переводом.

1.2. Исходные материалы, не включенные в фармакопею

Компоненты, не приведенные ни в одной фармакопее, должны быть описаны в форме частной фармакопейной статьи под следующими заголовками:

(а) название вещества, отвечающее требованиям раздела А, пункта 2, должно быть дополнено любыми торговыми или научными синонимами;

(b) определение вещества, изложенное в форме, аналогичной той, которая используется в Европейской Фармакопее, должно сопровождаться всеми необходимыми поясняющими данными, особенно, касающимися молекулярной структуры, где это применимо; оно должно сопровождаться соответствующим описанием метода синтеза. Если вещества могут быть описаны только по методу их производства, описание должно быть достаточно подробным, чтобы охарактеризовать вещество, которое является постоянным как по своему составу, так и по своему действию;

(c) методы идентификации могут быть описаны в виде полных технологий, используемых для производства вещества, а также в форме испытаний, которые должны проводиться в обычном порядке;

(d) испытания на чистоту должны быть описаны в отношении общей суммы предсказуемых примесей, особенно тех, которые могут оказывать вредное воздействие, и, при необходимости, тех, которые, принимая во внимание комбинацию веществ, к которым относится заявка, могут отрицательно сказаться на повлиять на стабильность лекарственного средства или исказить результаты анализа;

(e) в отношении сложных веществ растительного или животного/человеческого происхождения необходимо проводить различие между случаем, когда множественные фармакологические эффекты требуют химического, физического или биологического контроля основных компонентов, и случаем веществ, содержащих один или несколько группы принципов, имеющих сходную активность, в отношении которых может быть принят общий метод анализа;

(f) при использовании материалов животного/человеческого происхождения должны быть описаны меры по обеспечению отсутствия потенциально патогенных агентов;

(g) для радионуклидов должны быть указаны природа радионуклида, тип изотопа, вероятные примеси, носитель, использование и удельная активность;

(h) должны быть указаны любые специальные меры предосторожности, которые могут потребоваться во время хранения исходного материала, и, при необходимости, максимальный период хранения перед повторным тестированием.

1.3. Физико-химические характеристики, влияющие на биодоступность

Следующие сведения о действующих веществах, независимо от того, включены они или нет в фармакопеи, должны быть представлены в составе общего описания действующих веществ, если от них зависит биодоступность лекарственного препарата:

- кристаллическая форма и коэффициенты растворимости,

- размер частиц, при необходимости, после измельчения,

- состояние сольватации,

- коэффициент водонефтяного разделения(3).

Первые три абзаца не применимы к веществам, используемым исключительно в растворе.

2. К биологическим лекарственным препаратам, в том числе иммунологическим лекарственным средствам и лекарственным препаратам, полученным из крови или плазмы человека, применяются требования настоящего пункта.

Для целей настоящего пункта под исходным материалом понимается любое вещество, используемое при производстве лекарственного препарата; сюда входят компоненты лекарственного препарата и, при необходимости, его контейнера, как указано в параграфе А, пункт 1 выше, а также исходные материалы, такие как микроорганизмы, ткани растительного или животного происхождения, клетки или жидкости ( включая кровь) человеческого или животного происхождения, а также биотехнологические клеточные конструкции. Происхождение и история исходных материалов должны быть описаны и задокументированы.

Описание исходного материала должно включать стратегию производства, процедуры очистки/инактивации с их проверкой и все процедуры внутрипроизводственного контроля, предназначенные для обеспечения качества, безопасности и стабильности от партии к партии готового продукта.

2.1. При использовании банков клеток должно быть показано, что характеристики клеток остались неизменными на уровне пассажа, использованном для производства, и после него.

2.2. Семенные материалы, банки клеток, пулы сыворотки или плазмы и другие материалы биологического происхождения, а также, по возможности, исходные материалы, из которых они получены, должны быть проверены на наличие посторонних агентов.

Если присутствие потенциально патогенных посторонних агентов неизбежно, соответствующий материал следует использовать только в том случае, если дальнейшая обработка обеспечит их устранение и/или инактивацию, и это должно быть подтверждено.

2.3. Там, где это возможно, производство вакцин должно основываться на системе партий семян и созданных банках клеток; для сывороток следует использовать определенные пулы исходных материалов.

Для бактериальных и вирусных вакцин характеристики инфекционного агента должны быть продемонстрированы на семенах. Кроме того, для живых вакцин стабильность характеристик аттенюации должна быть продемонстрирована на семенах; если этого доказательства недостаточно, характеристики затухания также должны быть продемонстрированы на стадии производства.

2.4. Для аллергенной продукции спецификации и методы контроля исходных материалов должны быть описаны как можно более подробно. Описание должно включать сведения, касающиеся сбора, предварительной обработки и хранения.

2.5. Для лекарственных средств, полученных из крови или плазмы человека, должны быть описаны и документированы происхождение, а также критерии и процедуры сбора, транспортировки и хранения исходного материала.

Должны использоваться определенные пулы исходного материала.

3. Для радиофармацевтических препаратов исходные материалы включают материалы, мишени для облучения.

D. Конкретные меры по предотвращению передачи губчатых энцефалопатий животных

Заявитель должен продемонстрировать, что лекарственный препарат произведен в соответствии с «Руководством по минимизации риска передачи возбудителей губчатой ​​энцефалопатии животных через лекарственные препараты» и его обновлениями, опубликованными Комиссией в Томе 3 ее публикации. Правила, регулирующие лекарственные препараты в Европейского Сообщества.

Е. Контрольные испытания, проводимые на промежуточных этапах производственного процесса.

1. Сведения и документы, сопровождающие заявку на получение регистрационного удостоверения, в соответствии со статьей 8(3)(h) и (i) и статьей 10, параграф 1 настоящей Директивы, должны включать сведения, относящиеся к испытаниям по контролю продукции, которые могут проводиться. выпускается на промежуточной стадии производственного процесса с целью обеспечения соответствия технических характеристик производственному процессу.

Эти испытания необходимы для проверки соответствия лекарственного препарата рецептуре, когда, в исключительных случаях, заявитель предлагает аналитический метод исследования готового препарата, который не включает определение всех активных веществ (или всех вспомогательных компонентов, подлежащих проверке). те же требования, что и к активным веществам).

То же самое касается случаев, когда контроль качества готового продукта зависит от внутрипроизводственных контрольных испытаний, особенно если лекарственный препарат в основном определяется его методом или способом приготовления.

2. Для биологических лекарственных средств, таких как иммунологические лекарственные средства и лекарственные средства, полученные из человеческой крови или плазмы, процедуры и критерии приемлемости, опубликованные в качестве рекомендаций ВОЗ (Требования к биологическим веществам), должны служить руководящими принципами для всех видов контроля производства. стадии, которые не указаны в Европейской Фармакопее, или подпадающие под них, в национальной фармакопее государства-члена.

Для инактивированных или детоксицированных вакцин эффективная инактивация или детоксикация должна проверяться во время каждого производственного цикла, за исключением случаев, когда этот контроль зависит от испытания, для которого доступность восприимчивых животных ограничена. В этом случае испытание должно проводиться до тех пор, пока не будут установлены согласованность производства и корреляция с соответствующими внутритехнологическими контролями, а затем компенсироваться соответствующими внутритехнологическими контролями.

3. Для продуктов с модифицированными или адсорбированными аллергенами качественные и количественные характеристики продуктов должны быть охарактеризованы на промежуточной стадии, как можно позже в процессе производства.

F. Контрольные испытания готовой продукции

1. Для контроля готового препарата в серию лекарственного препарата включаются все единицы лекарственной формы, изготовленные из одного и того же исходного количества материала и прошедшие одинаковую серию операций по изготовлению и (или) стерилизации или, в В случае непрерывного производственного процесса все единицы продукции производятся за определенный период времени.

В заявке на получение регистрационного удостоверения должны быть перечислены те испытания, которые регулярно проводятся на каждой партии готового продукта. Должна быть указана частота испытаний, которые не проводятся регулярно. Должны быть указаны пределы выпуска.

Сведения и документы, сопровождающие заявку на получение регистрационного удостоверения в соответствии со статьей 8(3)(h) и (i) и статьей 10(1) настоящей Директивы, должны включать сведения, относящиеся к контрольным испытаниям готового продукта при выпуске. Они должны быть представлены в соответствии со следующими требованиями.

Положения монографий о фармацевтических формах, иммуносыворотках, вакцинах и радиофармацевтических препаратах Европейской Фармакопеи или, если таковая отсутствует, государства-члена, должны применяться ко всем продуктам, определенным в них. Для всех видов контроля биологических лекарственных средств, таких как иммунологические лекарственные средства и лекарственные средства, полученные из человеческой крови или плазмы, которые не указаны в Европейской Фармакопее или, если это не указано, в фармакопее государства-члена, применяются процедуры и критерии приемлемости, опубликованные как Рекомендации ВОЗ (Требования к биологическим веществам) служат руководством.

Если используются процедуры испытаний и пределы, отличные от тех, которые упомянуты в монографиях Европейской Фармакопеи, или, в противном случае, в национальной фармакопее государства-члена, должно быть предоставлено доказательство того, что готовый продукт, если он будет испытан в соответствии с этими монографиями, будет соответствовать требованиям к качеству данной фармакопеи для соответствующей фармацевтической формы.

1.1. Общие характеристики готового продукта

Определенные испытания общих характеристик продукции всегда должны включаться в испытания готовой продукции. Эти испытания должны, где это применимо, относиться к контролю средней массы и предельных отклонений, механическим, физическим или микробиологическим испытаниям, органолептическим характеристикам, физическим характеристикам, таким как плотность, pH, показатель преломления и т. д. Для каждой из этих характеристик должны быть установлены стандарты и пределы допуска определяются заявителем в каждом конкретном случае.

Условия испытаний, где это применимо, используемое оборудование/аппаратура и стандарты должны быть подробно описаны, если они не приведены в Европейской Фармакопее или фармакопее государств-членов; то же самое применяется в случаях, когда методы, предписанные такими фармакопеями, неприменимы.

Кроме того, твердые фармацевтические формы, предназначенные для перорального применения, должны подвергаться исследованиям in vitro на предмет скорости высвобождения и растворения активного вещества или веществ; эти исследования также проводятся, если введение осуществляется другим способом, если компетентные органы соответствующего государства-члена ЕС считают это необходимым.

1.2. Идентификация и анализ активного вещества(й)

Идентификацию и анализ действующего вещества(й) проводят либо в средней репрезентативной пробе из производственной партии, либо в ряде дозировок, анализируемых индивидуально.

При отсутствии соответствующего обоснования максимально допустимое отклонение содержания действующего вещества в готовом препарате не должно превышать ± 5 % на момент производства.

На основании испытаний на стабильность производитель должен предложить и обосновать максимально допустимые пределы содержания действующего вещества в готовом продукте до окончания предполагаемого срока годности.

В некоторых исключительных случаях особенно сложных смесей, когда анализ активных веществ, которые очень многочисленны или присутствуют в очень малых количествах, потребует сложного исследования, которое трудно провести в отношении каждой производственной партии, анализ одного или нескольких активных веществ в готовый продукт может быть исключен при условии, что такие анализы проводятся на промежуточных этапах производственного процесса. Это послабление не может распространяться на характеристику соответствующих веществ. Этот упрощенный метод должен быть дополнен методом количественной оценки, позволяющим компетентному органу проверить соответствие лекарственного препарата его спецификации после его размещения на рынке.

Биологический анализ in vivo или in vitro обязателен, если физико-химические методы не могут предоставить адекватную информацию о качестве продукта. Такой анализ должен, когда это возможно, включать эталонные материалы и статистический анализ, позволяющий рассчитать доверительные пределы. Если эти испытания не могут быть проведены на готовом изделии, их можно проводить на промежуточной стадии, как можно позже в производственном процессе.

Если данные, приведенные в разделе B, показывают, что при производстве лекарственного препарата используется значительное избыток активной субстанции, описание контрольных испытаний готового препарата должно включать, где это применимо, химическое вещество и, при необходимости, Токсико-фармакологическое исследование изменений, которым подверглось это вещество, и, возможно, характеристика и/или анализ продуктов разложения.

1.3. Идентификация и анализ вспомогательных компонентов

Насколько это необходимо, вспомогательное вещество(а) должно быть подвергнуто как минимум идентификационным тестам.

Процедура испытаний, предложенная для идентификации красящих веществ, должна позволять проверять наличие таких веществ в списке, прилагаемом к Директиве 78/25/ЕЕС.

Проверка верхнего и нижнего пределов обязательна в отношении консервантов, а также проверка верхнего предела для любого другого компонента вспомогательного вещества, способного отрицательно повлиять на органические функции; испытание верхнего и нижнего пределов является обязательным в отношении вспомогательного вещества, если оно может повлиять на биодоступность действующего вещества, если биодоступность не гарантируется другими соответствующими испытаниями.

1.4. Тесты безопасности

1. Помимо фармакотоксикологических испытаний, представленных вместе с заявкой на получение регистрационного удостоверения, сведения об испытаниях на безопасность, такие как стерильность, бактериальный эндотоксин, пирогенность и местная толерантность у животных, должны быть включены в аналитические данные, если такие испытания должны быть проведены в целях рутинную процедуру проверки качества продукции.

2. Для всех видов контроля биологических лекарственных средств, таких как иммунологические лекарственные средства и лекарственные средства, полученные из человеческой крови или плазмы, которые не указаны в Европейской Фармакопее, а при отсутствии таковых, в национальной фармакопее государства-члена, процедуры и В качестве руководящих принципов служат критерии приемлемости, опубликованные в качестве рекомендаций Всемирной организации здравоохранения (Требования к биологическим веществам).

3. Для радиофармпрепаратов должны быть описаны радионуклидная чистота, радиохимическая чистота и удельная активность. По содержанию радиоактивности отклонение от указанного на этикетке не должно превышать ± 10 %.

Для генераторов требуются подробные сведения об испытаниях на материнские и дочерние радионуклиды. Для элюатов генератора должны быть предусмотрены тесты на материнские радионуклиды и другие компоненты генераторной системы.

Для наборов спецификации готовой продукции должны включать испытания характеристик продукции после радиоактивной маркировки. Должен быть предусмотрен соответствующий контроль радиохимической и радионуклидной чистоты радиоактивно меченного соединения. Любой материал, необходимый для радиоактивной маркировки, должен быть идентифицирован и проанализирован.

G. Тесты на стабильность

1. Сведения и документы, сопровождающие заявку на получение торговой лицензии в соответствии со статьей 8(3)(g) и (h), должны быть представлены в соответствии со следующими требованиями.

Дается описание исследований, в результате которых были определены срок годности, рекомендуемые условия хранения и характеристики по окончании срока годности, предложенные заявителем.

Если готовый продукт может образовывать продукты разложения, заявитель должен заявить об этом и указать методы определения характеристик и процедуры испытаний.

Заключения должны содержать результаты анализов, обосновывающие предполагаемый срок годности при рекомендуемых условиях хранения и характеристики готовой продукции по окончании срока годности при данных рекомендуемых условиях хранения.

Должен быть указан максимально допустимый уровень продуктов разложения в конце срока годности.

Исследование взаимодействия продукта и контейнера должно быть представлено везде, где риск такого взаимодействия считается возможным, особенно если речь идет об инъекционных препаратах или аэрозолях для внутреннего применения.

2. Если для биологических лекарственных средств, таких как иммунологические лекарственные средства и лекарственные средства, полученные из человеческой крови или плазмы, испытания на стабильность готовых препаратов не могут быть проведены, допускается проведение испытаний, указывающих на стабильность, на промежуточной стадии производства, как как можно позже в производственном процессе. Кроме того, должна быть проведена оценка стабильности готового продукта с помощью других вторичных испытаний.

3. В отношении радиофармпрепаратов информация о стабильности приводится для радионуклидных генераторов, радионуклидных наборов и радиоактивно меченной продукции. Должна быть документирована стабильность при использовании радиофармпрепаратов в многодозовых флаконах.

ЧАСТЬ 3

ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ

Введение

1. Сведения и документы, сопровождающие заявку на получение регистрационного удостоверения в соответствии со статьями 8(3)(i) и 10(1), должны быть предоставлены в соответствии с требованиями, изложенными ниже.

Государства-члены должны гарантировать, что испытания безопасности проводятся в соответствии с положениями, касающимися надлежащей лабораторной практики, установленными Директивами Совета 87/18/EEC(4) и 88/320/EEC(5).

Токсикологические и фармакологические испытания должны показать:

(a) потенциальная токсичность продукта и любые опасные или нежелательные токсические эффекты, которые могут возникнуть в предлагаемых условиях использования у людей; их следует оценивать в зависимости от соответствующего патологического состояния;

(б) фармакологические свойства продукта как в качественном, так и в количественном отношении к предполагаемому использованию у человека. Все результаты должны быть надежными и общеприменимыми. При необходимости при разработке экспериментальных методов и оценке результатов должны использоваться математические и статистические процедуры.

Кроме того, врачам необходимо предоставить информацию о терапевтическом потенциале продукта.

2. Если лекарственный препарат предназначен для местного применения, необходимо изучить системную абсорбцию, при этом должное внимание также уделяется возможному использованию препарата на поврежденной коже и абсорбции через другие соответствующие поверхности. Только если доказано, что системная абсорбция в этих условиях незначительна, можно не проводить тесты на системную токсичность при повторных дозах, тесты на токсичность для плода и исследования репродуктивной функции.

Однако если в ходе терапевтических экспериментов будет продемонстрирована системная абсорбция, необходимо провести испытания на токсичность на животных, включая, при необходимости, испытания на токсичность для плода.

Во всех случаях пробы местной толерантности после повторного применения должны проводиться с особой тщательностью и включать гистологические исследования; должна быть исследована возможность сенсибилизации и исследован любой канцерогенный потенциал в случаях, указанных в разделе II E настоящей Части.

3. Для биологических лекарственных средств, таких как иммунологические лекарственные средства и лекарственные средства, полученные из крови или плазмы человека, требования настоящей Части, возможно, придется адаптировать для отдельных препаратов; поэтому проведенная программа испытаний должна быть обоснована заявителем.

При разработке программы испытаний необходимо учитывать следующее:

- все тесты, требующие повторного введения продукта, должны быть разработаны с учетом возможной индукции и вмешательства антител;

- должно быть рассмотрено исследование репродуктивной функции, эмбриональной/фетальной и перинатальной токсичности, мутагенного потенциала и канцерогенного потенциала. Если речь идет о компонентах, отличных от активного вещества(ов), валидация их удаления может заменить исследование.

4. Применительно к радиофармпрепаратам понятно, что токсичность может быть связана с дозой радиации. В диагностике это является следствием применения радиофармпрепаратов; в терапии это желанная собственность. Таким образом, оценка безопасности и эффективности радиофармпрепаратов должна учитывать требования к лекарственным средствам и аспекты радиационной дозиметрии. Воздействие радиации на органы/ткани должно быть документировано. Оценочные дозы поглощенной радиации рассчитываются в соответствии с установленной, международно признанной системой для конкретного пути введения.

5. Исследуются токсикология и фармакокинетика вспомогательного вещества, впервые используемого в фармацевтической сфере.

6. Если существует вероятность значительной деградации лекарственного препарата при хранении, необходимо учитывать токсикологию продуктов деградации.

II. ПРОВЕДЕНИЕ ИСПЫТАНИЙ

А. Токсичность

1. Токсичность однократной дозы

Острый тест — качественное и количественное исследование токсических реакций, которые могут возникнуть в результате однократного введения действующего вещества или веществ, содержащихся в лекарственном средстве, в тех пропорциях и физико-химическом состоянии, в которых они присутствуют в реальном препарате.

Испытание на острую токсичность должно проводиться на двух или более видах млекопитающих известного штамма, если только один вид не может быть оправдан. Обычно следует использовать как минимум два различных пути введения: один из них идентичен или аналогичен тому, который предложен для применения у людей, а другой обеспечивает системное воздействие вещества.

Это исследование будет охватывать наблюдаемые признаки, включая местные реакции. Период наблюдения за подопытными животными должен быть установлен исследователем как достаточный для выявления повреждения или выздоровления тканей или органов, обычно в течение 14 дней, но не менее 7 дней, но без подвергания животных длительным страданиям. Животные, погибшие в течение периода наблюдения, должны быть подвергнуты вскрытию, как и все животные, дожившие до конца периода наблюдения. Гистопатологические исследования следует рассматривать для любого органа, обнаруживающего макроскопические изменения при аутопсии. Максимальный объем информации следует получить от животных, использованных в исследовании.

Тесты на токсичность однократной дозы следует проводить таким образом, чтобы выявить признаки острой токсичности и оценить причину смерти, насколько это возможно. У подходящих видов необходимо получить количественную оценку приблизительной летальной дозы и информацию о взаимосвязи «доза-эффект», но высокий уровень точности не требуется.

Эти исследования могут дать некоторое представление о вероятных последствиях острой передозировки у человека и могут быть полезны для разработки исследований токсичности, требующих повторного введения доз на подходящих видах животных.

В случае комбинации активных веществ исследование должно проводиться таким образом, чтобы проверить, наблюдается ли усиление токсичности или возникают ли новые токсические эффекты.

2. Токсичность при повторном приеме (подострая или хроническая токсичность)

Тесты на токсичность при повторных дозах предназначены для выявления любых физиологических и/или анатомо-патологических изменений, вызванных повторным введением исследуемого действующего вещества или комбинации действующих веществ, и для определения того, как эти изменения связаны с дозировкой.

Как правило, желательно провести два теста: один краткосрочный, продолжительностью от двух до четырех недель, другой долгосрочный. Продолжительность последнего зависит от условий клинического применения. Его целью должно быть экспериментальное определение диапазона нетоксичных доз продукта, и обычно он длится от трех до шести месяцев.

В отношении лекарственных средств, предназначенных для однократного введения человеку, необходимо провести одно испытание продолжительностью от двух до четырех недель.

Однако, если, принимая во внимание предполагаемую продолжительность применения на людях, исследователь считает целесообразным провести эксперименты большей или меньшей продолжительности, чем указано выше, он должен привести для этого адекватные причины.

Также следует обосновать выбранные дозировки.

Испытания на токсичность повторных доз проводятся на двух видах млекопитающих, один из которых не должен быть грызуном. Выбор пути введения зависит от предполагаемого терапевтического применения и возможности системной абсорбции. Должны быть четко указаны метод и частота дозирования.

Максимальную дозу следует выбирать так, чтобы выявить вредные последствия. Более низкие дозы затем позволят определить переносимость продукта животным.

По возможности, и всегда в экспериментах на мелких грызунах, план эксперимента и процедуры контроля должны соответствовать масштабу решаемой проблемы и позволять определять доверительные пределы.

Оценка токсического воздействия должна основываться на наблюдении за поведением, ростом, гематологическими и биохимическими тестами, особенно теми, которые касаются механизма выведения, а также на отчетах о вскрытиях и сопутствующих гистологических данных. Выбор и диапазон каждой группы тестов будут зависеть от вида используемых животных и уровня научных знаний на тот момент.

В случае новых комбинаций известных веществ, которые исследовались в соответствии с положениями настоящей Директивы, хронические долгосрочные испытания могут быть соответствующим образом модифицированы, за исключением случаев, когда испытания на острую и подострую токсичность продемонстрировали потенцирование или новые токсические эффекты. исследователем, который должен представить причины такого изменения.

Б. Исследование репродуктивной функции

Если результаты других испытаний выявляют что-либо, предполагающее вредное воздействие на потомство или нарушение репродуктивной функции самца или самки, это должно быть исследовано с помощью соответствующих испытаний.

C. Эмбрион/фетальная и перинатальная токсичность

Настоящее исследование включает демонстрацию токсических и особенно тератогенных эффектов, наблюдаемых в вопросе зачатия, когда исследуемый лекарственный препарат вводился женщине во время беременности.

Хотя до сих пор эти тесты имели лишь ограниченную прогностическую ценность в отношении применения результатов к людям, считается, что они предоставляют важную информацию в тех случаях, когда результаты демонстрируют такие эффекты, как резорбция и другие аномалии.

Отсутствие этих тестов либо потому, что лекарственный препарат обычно не используется женщинами, способными к деторождению, либо по другим причинам, должно быть адекватно обосновано.

Исследования эмбриональной/фетальной токсичности обычно проводятся на двух видах млекопитающих, один из которых не должен быть грызуном. Пери- и постнатальные исследования должны проводиться как минимум у одного вида. Если известно, что метаболизм лекарственного средства у определенного вида аналогичен метаболизму у человека, желательно включить этот вид. Кроме того, желательно, чтобы один из видов был тем же, что и в исследованиях токсичности при повторных дозах.

Детали теста (количество животных, введенные дозы, время введения и критерии оценки результатов) должны зависеть от уровня научных знаний на момент подачи заявки и уровня статистической значимости, которую должны иметь результаты. достичь.

D. Мутагенный потенциал

Цель изучения мутагенного потенциала — выявить изменения, которые вещество может вызвать в генетическом материале индивидуумов или клеток и которые приводят к тому, что наследники становятся навсегда и наследственно отличными от своих предшественников. Это исследование является обязательным для любого нового вещества.

Количество и виды результатов, а также критерии их оценки зависят от уровня научных знаний на момент подачи заявки.

E. Канцерогенный потенциал

Испытания на выявление канцерогенного воздействия обычно требуются:

(a) в отношении веществ, имеющих близкую химическую аналогию с известными канцерогенными или коканцерогенными соединениями;

(b) в отношении веществ, которые вызвали подозрительные изменения в ходе длительных токсикологических испытаний;

(c) в отношении веществ, которые дали подозрительные результаты в тестах на мутагенный потенциал или в других краткосрочных тестах на канцерогенность.

Такие тесты могут также потребоваться в отношении веществ, включаемых в лекарственные средства, которые могут вводиться регулярно в течение длительного периода жизни пациента.

При определении деталей испытаний учитывается состояние научных знаний на момент подачи заявки.

F. Фармакодинамика

В данную товарную позицию включаются изменения, вызванные лекарственным средством в функциях физиологических систем, независимо от того, являются ли эти функции нормальными или экспериментально измененными.

Это исследование будет следовать двум различным направлениям подхода.

Во-первых, должны быть адекватно описаны действия, на которых основано рекомендуемое применение в терапевтической практике. Результаты должны быть выражены в количественном выражении с использованием (например, кривых «доза-эффект», кривых «время-эффект» и т. д.) и, по возможности, сравнения с данными, относящимися к веществу, активность которого известна. Если для вещества заявлена ​​более высокая терапевтическая эффективность, разница должна быть продемонстрирована и статистически значима.

Во-вторых, исследователь должен предоставить общую фармакологическую характеристику вещества, уделив особое внимание побочным реакциям. В целом следует изучить основные функции физиологических систем. Глубина этого исследования должна увеличиваться по мере того, как дозы, способные вызвать побочные реакции, приближаются к дозам, вызывающим основной эффект, для которого предлагается вещество.

Методики эксперимента, если они не являются стандартными, должны быть описаны настолько подробно, чтобы их можно было воспроизвести, а исследователь должен доказать их достоверность. Результаты эксперимента должны быть четко изложены и, если это применимо к испытанию, указана их статистическая значимость.

Если не указаны веские причины противного, любое количественное изменение ответов, возникающее в результате повторного введения вещества, должно быть исследовано.

Испытания комбинаций активных веществ могут быть обусловлены либо фармакологическими предпосылками, либо признаками терапевтического эффекта.

В первом случае фармакодинамическое исследование должно продемонстрировать те взаимодействия, которые могут сделать комбинацию ценной при терапевтическом использовании.

Во втором случае, когда научное обоснование комбинации ищется посредством терапевтических экспериментов, исследование должно определить, могут ли ожидаемые эффекты от комбинации быть продемонстрированы на животных, и, по крайней мере, должна быть изучена важность любых побочных эффектов.

Если комбинация включает новое действующее вещество, последнее должно быть предварительно тщательно изучено.

Г. Фармакокинетика

Фармакокинетика означает изучение судьбы действующего вещества внутри организма и охватывает изучение всасывания, распределения, биотрансформации и выведения вещества.

Изучение этих различных фаз может осуществляться как с помощью физических, химических или биологических методов, так и путем наблюдения за реальной фармакодинамической активностью самого вещества.

Информация о распространении и выведении (т.е. биотрансформации и выведении) необходима во всех случаях, когда такие данные необходимы для определения дозировки для человека, а также в отношении химиотерапевтических веществ (антибиотиков и т. д.) и веществ, применение которых зависит от их нетоксичности. фармакодинамические эффекты (например, многочисленные диагностические средства и т. д.).

Необходимо фармакокинетическое исследование фармакологически активных веществ.

В случае новых комбинаций известных веществ, которые исследовались в соответствии с положениями настоящей Директивы, фармакокинетические исследования могут не потребоваться, если тесты на токсичность и терапевтические эксперименты оправдывают их отсутствие.

H. Местная толерантность

Целью исследований местной переносимости является установление переносимости лекарственных средств (как активных веществ, так и вспомогательных веществ) на участках организма, которые могут вступать в контакт с лекарственным средством в результате его применения при клиническом применении. Стратегия испытаний должна быть такой, чтобы любые механические эффекты введения или чисто физико-химические действия продукта можно было отличить от токсикологических или фармакодинамических.

I. Хорошо зарекомендовавшее себя медицинское применение

В целях демонстрации, в соответствии со статьей 10(1)(a)(ii), того, что компонент(ы) лекарственного препарата имеют хорошо зарекомендовавшее себя применение и приемлемый уровень безопасности, должны применяться следующие специальные правила:

(a) Факторами, которые необходимо принять во внимание для установления «точно установленного медицинского применения» компонентов лекарственных средств, являются время, в течение которого вещество применялось, количественные аспекты применения вещества, степень научный интерес к использованию вещества (отраженный в опубликованной научной литературе) и последовательность научных оценок. Поэтому для установления «устоявшегося использования» различных веществ могут потребоваться разные периоды времени. Однако в любом случае период времени, необходимый для установления «устоявшегося медицинского применения» компонента лекарственного препарата, не должен составлять менее одного десятилетия с момента первого систематического и документально подтвержденного использования этого вещества в качестве лекарственного препарата в Сообщество.

(b) Документация, представленная заявителем, должна охватывать все аспекты оценки безопасности и должна включать или ссылаться на обзор соответствующей литературы с учетом пред- и постмаркетинговых исследований и опубликованной научной литературы, касающейся опыта в форме эпидемиологических исследований. и, в частности, сравнительных эпидемиологических исследований. Вся документация, как благоприятная, так и неблагоприятная, должна быть передана.

(c) Особое внимание должно быть обращено на любую недостающую информацию и должно быть дано обоснование того, почему может быть поддержана демонстрация приемлемого уровня безопасности, хотя некоторые исследования отсутствуют.

(d) Экспертный отчет должен объяснять значимость любых представленных данных, касающихся продукта, отличного от продукта, предназначенного для продажи. Необходимо принять решение, можно ли считать исследуемый продукт аналогичным продукту, которому будет выдано разрешение на продажу, несмотря на существующие различия.

(д) Постмаркетинговый опыт применения других продуктов, содержащих те же компоненты, имеет особое значение, и заявителям следует уделить этому вопросу особое внимание.

ЧАСТЬ 4

КЛИНИЧЕСКАЯ ДОКУМЕНТАЦИЯ

Сведения и документы, сопровождающие заявки на получение регистрационных удостоверений в соответствии со статьями 8(3)(i) и 10(1) настоящей Директивы, должны быть представлены в соответствии с положениями ниже.

Клиническое исследование – это любое систематическое исследование лекарственных средств на людях, будь то пациенты или добровольцы, не являющиеся пациентами, с целью обнаружения или проверки эффектов и/или выявления любых побочных реакций на исследуемые продукты и/или изучения их абсорбции, распределения, метаболизм и выведение, чтобы убедиться в эффективности и безопасности продуктов.

Оценка заявки на получение регистрационного удостоверения должна основываться на клинических исследованиях, в том числе клинико-фармакологических исследованиях, предназначенных для определения эффективности и безопасности продукта при нормальных условиях использования с учетом терапевтических показаний для применения у человека. Терапевтические преимущества должны перевешивать потенциальные риски.

А. Общие требования

Клинические данные, предоставляемые в соответствии со статьями 8(3)(i) и 10(1), должны позволять сформировать достаточно обоснованное и научно обоснованное мнение о том, удовлетворяет ли лекарственный препарат критериям, регулирующим выдачу регистрационного удостоверения. авторизация. Следовательно, важным требованием является сообщение о результатах всех клинических исследований, как благоприятных, так и неблагоприятных.

Клиническим испытаниям всегда должны предшествовать адекватные фармакологические и токсикологические испытания, проводимые на животных в соответствии с требованиями части 3 настоящего Приложения. Исследователь должен ознакомиться с выводами, сделанными в результате фармакологических и токсикологических исследований, и, следовательно, заявитель должен предоставить ему, по крайней мере, брошюру исследователя, содержащую всю соответствующую информацию, известную до начала клинического исследования, включая химическую, фармацевтическую и биологическую информацию. данные, токсикологические, фармакокинетические и фармакодинамические данные на животных и результаты ранее проведенных клинических исследований, а также адекватные данные для обоснования характера, масштаба и продолжительности предлагаемого исследования; полные фармакологические и токсикологические отчеты должны быть предоставлены по запросу. Для материалов человеческого или животного происхождения необходимо использовать все доступные средства для обеспечения безопасности от передачи инфекционных агентов до начала исследования.

Б. Проведение испытаний

1. Хорошая клиническая практика

1.1. Все этапы клинических исследований, включая исследования биодоступности и биоэквивалентности, должны быть разработаны, реализованы и представлены в соответствии с надлежащей клинической практикой.

1.2. Все клинические испытания должны проводиться в соответствии с этическими принципами, изложенными в текущей редакции Хельсинкской декларации. В принципе, добровольно данное информированное согласие каждого субъекта исследования должно быть получено и задокументировано.

Протокол исследования (включая статистический дизайн), техническое приложение и документация должны быть представлены спонсором и/или исследователем на рассмотрение в соответствующий комитет по этике. Судебные разбирательства не могут начаться до тех пор, пока мнение этого комитета не будет получено в письменной форме.

1.3. Должны потребоваться заранее установленные систематические письменные процедуры для организации, проведения, сбора данных, документирования и проверки клинических исследований.

1.4. В случае радиофармпрепаратов клинические испытания проводятся под ответственность врача, имеющего право использовать радионуклиды в медицинских целях.

2. Архивирование

Владелец регистрационного удостоверения должен организовать архивирование документации.

(a) Исследователь должен обеспечить хранение идентификационных кодов пациентов в течение как минимум 15 лет после завершения или прекращения исследования.

(b) Файлы пациентов и другие исходные данные должны храниться в течение максимального периода времени, разрешенного больницей, учреждением или частной практикой.

(c) Спонсор или другой владелец данных должен хранить всю другую документацию, относящуюся к исследованию, до тех пор, пока продукт разрешен. Эти процедуры должны включать:

- протокол, включающий обоснование, цели, статистический дизайн и методологию исследования, условия его проведения и управления, а также подробную информацию об исследуемом продукте, референтном лекарственном препарате и/или использованном плацебо,

- стандартные операционные процедуры,

- все письменные заключения по протоколу и процедурам,

- брошюра следователя,

- формы отчетов по каждому предмету исследования,

- заключительный отчет,

- сертификат(ы) аудита, если таковой имеется.

(г) Окончательный отчет должен храниться спонсором или последующим владельцем в течение пяти лет после того, как лекарственный препарат перестает быть разрешенным.

Любая смена владельца данных должна быть документирована.

Все данные и документы должны быть доступны по запросу соответствующих органов.

C. Представление результатов

1. Сведения о каждом клиническом исследовании должны содержать достаточную информацию, позволяющую вынести объективное суждение:

- протокол, включая обоснование, цели, статистический дизайн и методологию исследования, условия его проведения и управления, а также подробную информацию об используемом исследуемом лекарственном препарате,

- сертификат(ы) аудита, если таковой имеется,

- список исследователей, и каждый исследователь должен указать свое имя, адрес, должности, квалификацию и клинические обязанности, указать, где проводилось исследование, и собрать информацию в отношении каждого пациента индивидуально, включая формы истории болезни по каждому пациенту. предмет испытания,

- итоговый отчет, подписанный исследователем, а для многоцентровых исследований - всеми исследователями или координирующим (главным) исследователем.

2. Подробная информация о клинических исследованиях, упомянутых выше, направляется компетентным органам. Однако по согласованию с компетентными органами заявитель может не указывать часть этой информации. Полная документация должна быть предоставлена ​​немедленно по запросу.

3. Клинические наблюдения суммируются по каждому исследованию с указанием:

(a) количество и пол пролеченных пациентов;

(б) отбор и возрастное распределение исследуемых групп пациентов и проведение сравнительных испытаний;

(c) количество пациентов, преждевременно выбывших из исследований, и причины такого выхода;

(d) если контролируемые исследования проводились в вышеуказанных условиях, была ли контрольная группа:

- не получал лечения,

- получал плацебо,

- получил другой лекарственный препарат известного действия,

- получали лечение, кроме терапии с использованием лекарственных средств;

(д) частота наблюдаемых побочных реакций;

(f) сведения о пациентах, которые могут подвергаться повышенному риску, например: пожилые люди, дети, женщины в период беременности или менструации, а также чье физиологическое или патологическое состояние требует особого внимания;

(g) параметры или критерии оценки эффективности и результаты с точки зрения этих параметров;

(h) статистическую оценку результатов, если этого требует дизайн испытаний и задействованные переменные факторы.

4. Исследователь в своих выводах по экспериментальным данным выражает мнение о безопасности продукта при нормальных условиях применения, его переносимости, эффективности и любую полезную информацию, касающуюся показаний и противопоказаний, дозировки и средней продолжительности действия. лечения, а также любые особые меры предосторожности, которые следует соблюдать во время лечения, и клинические симптомы передозировки. Сообщая о результатах многоцентрового исследования, главный исследователь в своих заключениях должен выразить мнение о безопасности и эффективности исследуемого лекарственного препарата от имени всех центров.

5. Кроме того, следователь всегда указывает свои замечания по поводу:

(a) любые признаки привыкания, зависимости или трудности при отлучении пациентов от лекарственного препарата;

(b) любые взаимодействия, которые наблюдались с другими лекарственными средствами, назначаемыми одновременно;

(c) критерии, определяющие исключение определенных пациентов из исследований;

(d) любые случаи смерти, произошедшие во время исследования или в течение периода наблюдения.

6. Сведения о новой комбинации лекарственных веществ должны быть идентичны тем, которые требуются для новых лекарственных средств, и должны обосновывать безопасность и эффективность комбинации.

7. Полное или частичное отсутствие данных должно быть объяснено. Если в ходе испытаний будут получены неожиданные результаты, необходимо провести и проанализировать дальнейшие доклинические токсикологические и фармакологические испытания.

Если лекарственный препарат предназначен для длительного применения, должны быть указаны любые изменения фармакологического действия после повторного введения, а также установление длительной дозировки.

Д. Клиническая фармакология

1. Фармакодинамика

Фармакодинамическое действие, коррелирующее с эффективностью, должно быть продемонстрировано, включая:

- взаимосвязь «доза-реакция» и ее временной ход,

- обоснование дозировки и условий применения,

- способ действия, если это возможно.

Должно быть описано фармакодинамическое действие, не связанное с эффективностью.

Демонстрация фармакодинамических эффектов у людей сама по себе не является достаточной для обоснования выводов относительно какого-либо конкретного потенциального терапевтического эффекта.

2. Фармакокинетика.

Должны быть описаны следующие фармакокинетические характеристики:

- поглощение (скорость и степень),

- распределение,

- обмен веществ,

- выделение.

Должны быть описаны клинически значимые особенности, включая значение кинетических данных для режима дозирования, особенно для пациентов из группы риска, а также различия между видами человека и животных, использованными в доклинических исследованиях.

3. Взаимодействие

Если лекарственный препарат обычно назначается одновременно с другими лекарственными средствами, должны быть приведены сведения об испытаниях совместного применения, проведенных с целью демонстрации возможного изменения фармакологического действия.

Если существуют фармакодинамические/фармакокинетические взаимодействия между веществом и другими медицинскими продуктами или веществами, такими как алкоголь, кофеин, табак или никотин, которые могут приниматься одновременно, или если такие взаимодействия вероятны, их следует описать и обсудить; особенно с точки зрения клинической значимости и связи с заявлением о взаимодействии в сводке характеристик продукта, представленной в соответствии со статьей 11, пункт 5.6.

E. Биодоступность/биоэквивалентность

Оценка биодоступности должна проводиться во всех случаях, когда это необходимо, например. когда терапевтическая доза близка к токсической дозе или когда предыдущие тесты выявили аномалии, которые могут быть связаны с фармакодинамическими свойствами, такими как переменная абсорбция.

Кроме того, при необходимости должна быть проведена оценка биодоступности для демонстрации биоэквивалентности лекарственных средств, указанных в Статье 10(1)(a).

F. Клиническая эффективность и безопасность

1. Как правило, клинические исследования проводятся как «контролируемые клинические исследования» и, если возможно, рандомизированные; любая другая конструкция должна быть обоснована. Обращение с контрольными группами будет варьироваться от случая к случаю, а также будет зависеть от этических соображений; таким образом, в некоторых случаях может быть более уместным сравнивать эффективность нового лекарственного средства с эффективностью уже известного лекарственного средства с доказанной терапевтической ценностью, а не с эффектом плацебо.

Насколько это возможно, и особенно в исследованиях, в которых эффект продукта не может быть объективно измерен, должны быть предприняты шаги, чтобы избежать предвзятости, включая методы рандомизации и слепого метода.

2. Протокол исследования должен включать подробное описание используемых статистических методов, количества и причин включения пациентов (включая расчеты мощности исследования), уровня значимости, который будет использоваться, и описания статистическая единица. Меры, принятые во избежание предвзятости, особенно методы рандомизации, должны быть документированы. Включение большого числа субъектов в исследование не должно рассматриваться как адекватная замена должным образом контролируемого исследования.

3. Клинические утверждения об эффективности или безопасности лекарственного препарата при нормальных условиях применения, не обоснованные научно, не могут быть приняты в качестве действительных доказательств.

4. Ценность данных об эффективности и безопасности лекарственного средства при нормальных условиях применения будет значительно повышена, если такие данные будут получены от нескольких компетентных исследователей, работающих независимо.

5. Для вакцин и сывороток решающее значение имеют иммунологический статус и возраст исследуемой популяции, а также местная эпидемиология, которые должны контролироваться в ходе исследования и полностью описываться.

Для живых аттенуированных вакцин клинические испытания должны быть спланированы таким образом, чтобы выявить потенциальную передачу иммунизирующего агента от вакцинированных лиц к невакцинированным. Если передача возможна, необходимо изучить генотипическую и фенотипическую стабильность иммунизирующего средства.

Для вакцин и аллергенных продуктов последующие исследования должны включать соответствующие иммунологические тесты и, где это применимо, анализы на антитела.

6. Соответствие различных исследований оценке безопасности и обоснованности методов оценки должно обсуждаться в экспертном отчете.

7. Все нежелательные явления, включая отклонения от нормы лабораторных показателей, должны быть представлены и обсуждены индивидуально, особенно:

- с точки зрения общего неблагоприятного опыта, и

- в зависимости от характера, серьезности и причинности последствий.

8. Критическая оценка относительной безопасности с учетом побочных реакций проводится в отношении:

- заболевание, подлежащее лечению,

- другие терапевтические подходы,

- особенности в подгруппах пациентов,

- доклинические данные по токсикологии и фармакологии.

9. Должны быть даны рекомендации по условиям использования с целью снижения частоты побочных реакций.

G. Документация для приложений в исключительных обстоятельствах

Когда в отношении конкретных терапевтических показаний заявитель может продемонстрировать, что он не может предоставить исчерпывающие данные об эффективности и безопасности при нормальных условиях применения, поскольку:

- показания, для которых предназначен рассматриваемый продукт, встречаются настолько редко, что от заявителя нельзя обоснованно ожидать предоставления исчерпывающих доказательств, или

- при нынешнем состоянии научных знаний невозможно предоставить исчерпывающую информацию, или

- сбор такой информации противоречил бы общепринятым принципам медицинской этики,

Регистрационное удостоверение может быть выдано на следующих условиях:

(a) заявитель завершает определенную программу обучения в течение периода времени, указанного компетентным органом, результаты которого должны лечь в основу переоценки профиля пользы/риска,

(b) рассматриваемый лекарственный препарат может поставляться только по рецепту врача и в некоторых случаях может вводиться только под строгим медицинским наблюдением, возможно, в больнице, а в случае радиофармацевтического препарата - уполномоченным лицом,

(c) листок-вкладыш и любая медицинская информация должны обращать внимание практикующего врача на тот факт, что имеющиеся сведения о рассматриваемом лекарственном средстве еще неадекватны в некоторых определенных отношениях.

H. Постмаркетинговый опыт

1. Если лекарственное средство уже зарегистрировано в других странах, должна быть предоставлена ​​информация о побочных реакциях на соответствующее лекарственное средство и лекарственные средства, содержащие то же активное вещество(а), в отношении норм использования, если это возможно. Должна быть включена информация мировых исследований, относящаяся к безопасности лекарственного препарата.

Для этой цели побочная реакция на лекарство представляет собой вредную и непреднамеренную реакцию, которая возникает при дозах, обычно используемых у человека для профилактики, диагностики или терапии заболевания или для модификации физиологической функции.

2. В случае вакцин, уже разрешенных в других странах, должна быть представлена ​​информация о мониторинге вакцинированных субъектов для оценки распространенности рассматриваемого заболевания по сравнению с невакцинированными субъектами, если таковая имеется.

3. Для аллергенной продукции необходимо определить реакцию в периоды повышенного воздействия антигена.

I. Хорошо зарекомендовавшее себя медицинское применение

В целях демонстрации, в соответствии со статьей 10(1)(a)(ii), того, что компонент(ы) лекарственного препарата имеют хорошо зарекомендовавшее себя применение с признанной эффективностью, должны применяться следующие специальные правила:

(a) Факторами, которые необходимо принять во внимание для установления «точно установленного медицинского применения» компонентов лекарственных средств, являются время, в течение которого вещество применялось, количественные аспекты применения вещества, степень научный интерес к использованию вещества (отраженный в опубликованной научной литературе) и последовательность научных оценок. Поэтому для установления «устоявшегося использования» различных веществ могут потребоваться разные периоды времени. Однако в любом случае период времени, необходимый для установления «устоявшегося медицинского применения» компонента лекарственного препарата, не должен составлять менее одного десятилетия с момента первого систематического и документально подтвержденного использования этого вещества в качестве лекарственного препарата в Сообщество.

(b) Документация, представленная заявителем, должна охватывать все аспекты оценки эффективности и должна включать или ссылаться на обзор соответствующей литературы с учетом пред- и постмаркетинговых исследований и опубликованной научной литературы, касающейся опыта в форме эпидемиологических исследований. и, в частности, сравнительных эпидемиологических исследований. Вся документация, как благоприятная, так и неблагоприятная, должна быть передана.

(c) Особое внимание необходимо уделить любой недостающей информации и обосновать, почему можно поддержать демонстрацию эффективности, хотя некоторые исследования отсутствуют.

(d) Экспертный отчет должен объяснять значимость любых представленных данных, касающихся продукта, отличного от продукта, предназначенного для продажи. Необходимо принять решение, можно ли считать исследуемый продукт аналогичным продукту, которому будет выдано разрешение на продажу, несмотря на существующие различия.

(д) Постмаркетинговый опыт применения других продуктов, содержащих те же компоненты, имеет особое значение, и заявителям следует уделить этому вопросу особое внимание.

(1) OJ L 358, 18.12.1986, стр.1.

(2) OJ L 11, 14 января 1978 г., с. 18. Директива с последними поправками, внесенными Актом о присоединении 1985 года.

(3) Компетентные органы могут также запросить значения pK и pH, если они считают, что эта информация важна.

(4) OJ L 15, 17 января 1987 г., с. 29.

(5) OJ L 145, 11 июня 1988 г., с. 35. Директива с поправками, внесенными Директивой 90/18/EEC (OJ L 11, 13.1.1990, стр. 37).

ПРИЛОЖЕНИЕ II

ЧАСТЬ А

Отмененные Директивы с последующими поправками к ним (указанными в статье 128)

Директива Совета 65/65/EEC (ОЖ 22, 9.2.1965, стр. 369/65)

Директива Совета 66/454/EEC (OJ 144, 5.8.1966, стр. 2658/66)

Директива Совета 75/319/EEC (OJ L 147, 9.6.1975, стр. 13)

Директива Совета 83/570/EEC (OJ L 332, 28.11.1983, стр. 1)

Директива Совета 87/21/EEC (OJ L 15, 17.1.1987, стр. 36)

Директива Совета 89/341/EEC (OJ L 142, 25.5.1989, стр. 11)

Директива Совета 92/27/EEC (OJ L 113, 30.4.1992, стр. 8)

Директива Совета 93/39/EEC (OJ L 214, 24.8.1993, стр. 22)

Директива Совета 75/318/EEC (OJ L 147, 9.6.1975, стр. 1)

Директива Совета 83/570/EEC

Директива Совета 87/19/EEC (OJ L 15, 17.1.1987, стр. 31)

Директива Совета 89/341/EEC

Директива Комиссии 91/507/EEC (OJ L 270, 26.9.1991, стр. 32)

Директива Совета 93/39/ЕЕС

Директива Комиссии 1999/82/EC (OJ L 243, 15.9.1999, стр. 7)

Директива Комиссии 1999/83/EC (OJ L 243, 15.9.1999, стр. 9)

Директива Совета 75/319/EEC

Директива Совета 78/420/EEC (OJ L 123, 11.5.1978, стр. 26)

Директива Совета 83/570/EEC

Директива Совета 89/341/EEC

Директива Совета 92/27/EEC

Директива Совета 93/39/ЕЕС

Директива Комиссии 2000/38/EC (OJ L 139, 10.6.2000, стр. 28)

Директива Совета 89/342/EEC (OJ L 142, 25.5.1989, стр. 14)

Директива Совета 89/343/EEC (OJ L 142, 25.5.1989, стр. 16)

Директива Совета 89/381/EEC (OJ L 181, 28.6.1989, стр. 44)

Директива Совета 92/25/EEC (OJ L 113, 30.4.1992, стр. 1)

Директива Совета 92/26/EEC (OJ L 113, 30.4.1992, стр. 5)

Директива Совета 92/27/EEC

Директива Совета 92/28/EEC (OJ L 113, 30.4.1992, стр. 13)

Директива Совета 92/73/EEC (OJ L 297, 13.10.1992, стр. 8)

ЧАСТЬ Б

Сроки для внесения в национальное законодательство (указанные в статье 128)

>ТАБЛИЦА>

ПРИЛОЖЕНИЕ III

КОРРЕЛЯЦИОННАЯ ТАБЛИЦА

>ТАБЛИЦА>