Директива Комиссии 2001/79/EC от 17 сентября 2001 г., вносящая поправки в Директиву Совета 87/153/EEC, устанавливающую руководящие принципы оценки добавок в кормах для животных (Текст имеет отношение к ЕЭЗ).

Директива Комиссии 2001/79/EC

от 17 сентября 2001 г.

внесение изменений в Директиву Совета 87/153/EEC, устанавливающую руководящие принципы оценки добавок в кормах для животных

(Текст, имеющий отношение к ЕЭЗ)

КОМИССИЯ ЕВРОПЕЙСКИХ СООБЩЕСТВ,

Принимая во внимание Договор о создании Европейского сообщества,

Принимая во внимание Директиву Совета 70/524/EEC от 23 ноября 1970 г. о добавках в кормах(1), с последними поправками, внесенными Директивой 2001/46/EC Европейского Парламента и Совета(2), и в частности ее Статьей 5 ,

Тогда как:

(1) Директива Совета 87/153/EEC от 16 февраля 1987 г., устанавливающая руководящие принципы оценки добавок в кормах для животных(3), с последними поправками, внесенными Директивой 95/11/EC(4), должна быть изменена с учетом достижений в научно-технических знаниях.

(2) Стало очевидным, что растущая распространенность устойчивых к антибиотикам бактерий представляет собой серьезную проблему для общественного здравоохранения. Резистентность, вызванная использованием антибиотиков в качестве кормовых добавок, способствует повышению общего уровня резистентности. Поэтому руководящие принципы для добавок, отличных от микроорганизмов и ферментов, должны быть дополнены установлением требования к досье, включающему оценку риска селекции и/или передачи устойчивости к антибиотикам, а также любой повышенной стойкости и выделения. энтеропатогенов с целью обеспечения безопасности использования этих добавок. Для этой цели также должны быть установлены данные, необходимые для оценки риска и применяемой методологии.

(3) Они должны быть дополнены установлением критериев оценки риска для потребителя, который может возникнуть в результате потребления пищевых продуктов, содержащих остатки добавки или ее метаболитов. На основе исследований остаточных количеств должны быть установлены максимальные пределы остаточных количеств (MRL) и периоды отмены, где это необходимо.

(4) Воздействие кормовых добавок на окружающую среду важно, поскольку добавки обычно используются в течение длительного периода, и поэтому вышеупомянутые рекомендации должны быть дополнены установлением критериев для оценки риска того, что добавка оказывает неблагоприятное воздействие на окружающую среду либо непосредственно, либо в результате воздействия продуктов, полученных из нее, непосредственно или выделяемых животными в окружающую среду. Для определения этого воздействия следует использовать поэтапный подход, основанный на первом и втором этапах исследований.

(5) Рекомендации должны быть дополнены дополнительной информацией о том, как добавка может подвергнуться воздействию работников и пользователей. Для принятия адекватных мер необходимо провести оценку воздействия.

(6) Уверенность в качестве и объективности досье повысилась бы, если бы они были дополнены критической оценкой независимого лица, признанного экспертом в соответствующей области. Вопросы, подлежащие оценке в этом отчете, должны быть определены в руководящих принципах.

(7) Опыт показал, что руководства должны быть дополнены более конкретными критериями, касающимися испытаний эффективности.

(8) Статья 9b(1) Директивы Совета 70/524/EEC предусматривает, что добавка, упомянутая в Статье 2(aaa) этой Директивы, первоначально должна быть разрешена на 10 лет, после чего лицо, имеющее разрешение на ее использование, должно быть разрешено на 10 лет. может подать заявление о продлении разрешения еще на 10 лет. Необходимо установить правила с указанием информации, которая должна быть включена в такое заявление на продление и прилагаемое к нему досье.

(9) Статья 9c(3) Директивы Совета 70/524/EEC предусматривает, что через 10 лет после того, как вещество было впервые разрешено, результаты всей или частичной оценки данных и информации, содержащихся в досье, предоставленном для первоначального разрешения, могут быть использоваться в интересах других лиц, желающих получить разрешение на ввод этого вещества в обращение. Поэтому необходимо установить руководящие принципы, указывающие информацию, которая, тем не менее, должна быть включена в заявку и сопроводительное досье.

(10) Следует принимать во внимание научные и технические знания.

(11) Для ясности целесообразно разделить руководящие принципы на те, которые применимы к добавкам, не содержащим микроорганизмов и ферментов, и те, которые применимы к микроорганизмам и ферментам.

(12) Настоящее руководство было разработано на основе отчета Научного комитета по питанию животных о пересмотре руководства по оценке добавок в кормах для животных (принято 22 октября 1999 г.).

(13) Меры, предусмотренные настоящей Директивой, соответствуют мнению Постоянного комитета по кормам,

ПРИНЯЛ НАСТОЯЩУЮ ДИРЕКТИВУ:

Статья 1

В Приложение к Директиве 87/153/EEC внесены следующие поправки:

После названия должен быть вставлен текст, приведенный в Приложении к настоящей Директиве.

Статья 2

Государства-члены должны ввести в действие законы, нормативные акты и административные положения, необходимые для соблюдения настоящей Директивы, не позднее 1 января 2002 года. Они должны немедленно проинформировать об этом Комиссию.

Когда государства-члены ЕС принимают эти положения, они должны содержать ссылку на настоящую Директиву или сопровождаться такой ссылкой в ​​случае их официальной публикации. Государства-члены ЕС должны определить, как следует делать такую ​​ссылку.

Статья 3

Настоящая Директива вступает в силу на двадцатый день после ее публикации в Официальном журнале Европейских сообществ.

Статья 4

Данная Директива адресована государствам-членам.

Совершено в Брюсселе 17 сентября 2001 года.

Для Комиссии

Дэвид Бирн

Член Комиссии

(1) OJ L 270, 14.12.1970, с. 1.

(2) OJ L 234, 1 сентября 2001 г., с. 55.

(3) OJ L 64, 7 марта 1987 г., с. 19.

(4) OJ L 106, 11 мая 1995 г., с. 23.

ПРИЛОЖЕНИЕ

ЧАСТЬ I

ДОБАВКИ, КРОМЕ МИКРООРГАНИЗМОВ И ФЕРМЕНТОВ

ОБЩИЕ АСПЕКТЫ

Настоящий документ предназначен в качестве руководства для составления досье на вещества и препараты, подлежащие разрешению в качестве добавок к кормам или нового использования разрешенной добавки. Термин «добавка», используемый в настоящих рекомендациях, относится к активным химическим веществам или препаратам, содержащим активные вещества в том состоянии, в котором они будут включены в премиксы и корма. Досье должны позволять проводить оценку добавок на основе современного уровня знаний и обеспечивать их соответствие основополагающим принципам, изложенным для их разрешения, которые являются предметом положений статьи 3а Директивы Совета. 70/524/ЕЕС.

Если досье касается добавки, состоящей из или содержащей генетически модифицированные организмы в значении статей 2(1) и (2) Директивы Совета 2001/18/EC(1), досье должно включать дополнительную информацию, указанную в статье 7a( 1) Директивы 70/524/EEC, в дополнение к информации, требуемой настоящими директивами.

Досье должны включать подробные отчеты обо всех проведенных исследованиях, представленные в порядке и с нумерацией, предложенными в настоящих методических указаниях. Они должны включать ссылки и копии всех опубликованных научных данных, имеющих отношение к оценке добавки. Электронная версия досье должна быть доступна. Исследования призваны продемонстрировать безопасность использования добавки в отношении:

(a) целевые виды при предлагаемых уровнях введения в корм;

(b) лица, которые могут подвергнуться воздействию добавки при контакте с органами дыхания, другими слизистыми оболочками, глазами или кожей при работе с добавкой как таковой или при включении в премиксы или корма;

(c) потребители, потребляющие пищевые продукты, полученные от животных, получивших добавку, которые могут содержать остатки добавки или ее метаболиты; это, как правило, обеспечивается путем установления максимальных пределов остатков (MRL) и периодов отмены;

(г) животных и людей посредством отбора и распространения генов устойчивости к противомикробным препаратам;

(д) окружающая среда, возникающая из-за самой добавки или продуктов, полученных из добавки, непосредственно и/или выделяемых животными.

Как правило, должны быть проведены исследования для установления идентичности, условий использования, физико-химических свойств, методов определения и эффективности добавки, а также ее метаболической судьбы и остатков, физиологического и токсикологического воздействия на целевые виды. Если добавка предназначена для категории животных, принадлежащих к определенному виду, исследования эффективности и остатков должны быть проведены для этой целевой категории. Исследования, необходимые для оценки рисков для здоровья человека или окружающей среды, будут существенно зависеть от природы добавки и обстоятельств ее использования. В этом отношении не существует строгих правил. При необходимости будет запрошена дополнительная информация. Должны быть указаны причины отсутствия в досье любых данных, предусмотренных настоящими рекомендациями. В частности, от исследований мутагенности, канцерогенности и репродуктивной токсичности можно отказаться только в том случае, если химический состав, практический опыт или другие соображения могут разумно исключить эти эффекты.

Исследования должны проводиться и предоставляться в соответствии с соответствующими стандартами качества (например, надлежащей лабораторной практикой (GLP) в соответствии с Директивой Совета 87/18/EEC от 18 декабря 1986 г. о гармонизации законов, правил и административных положений, касающихся применения принципы надлежащей лабораторной практики и проверка их применения для испытаний химических веществ(2)).

Должны быть предоставлены экспертные отчеты о качестве, эффективности и безопасности. Их авторы, которые должны иметь соответствующую квалификацию и быть признанными специалистами в соответствующей области, не должны были лично участвовать в проведении испытаний, включенных в досье. Отчеты должны содержать критическую оценку документации, предоставленной заявителем; фактического резюме недостаточно.

Определение физико-химических, токсикологических и экотоксикологических свойств должно проводиться в соответствии с методами, установленными Директивой Совета 67/548/ЕЕС от 27 июня 1967 г. о сближении законов, правил и административных положений, касающихся классификации, упаковки. и маркировка опасных веществ(3) с последними поправками, внесенными Директивой Комиссии 2000/33/EC(4), или с использованием обновленных методов, признанных международными научными организациями. Использование иных методов, кроме этих, должно быть обосновано.

Каждое досье должно содержать адекватное резюме, приложение и может содержать монографию. Досье, относящиеся к антибиотикам, кокцидиостатикам и другим лекарственным веществам, а также к стимуляторам роста, должны сопровождаться частной статьей, соответствующей образцу, представленному в разделе V, позволяющему идентифицировать и охарактеризовать соответствующую добавку в соответствии со статьей 9n Директивы 70/524. /ЕЭС. Для всех добавок должно быть предоставлено идентификационное примечание, соответствующее образцу, приведенному в разделе VI.

Для добавок, предназначенных исключительно для кормов для домашних животных, не всегда необходимо подвергать добавки такой же исчерпывающей программе испытаний на хроническую токсичность, мутагенность, репродуктивную токсичность и канцерогенность, которая требуется для добавок, предназначенных для кормления скота, из которых получены продукты для потребления человеком. . Исследования остатков на домашних животных не требуются.

Изучение метаболической судьбы добавки у целевых животных-производителей пищевых продуктов и у лабораторных видов, используемых для испытаний на токсичность, необходимо для:

(a) обеспечить наличие достаточных данных о токсичности исходной добавки и любых метаболитов, вырабатываемых целевыми видами, воздействию которых может подвергнуться потребитель. С этой целью важно сравнить метаболическую судьбу добавки у целевых и лабораторных видов животных, используемых для испытаний на токсичность;

(b) идентифицировать и количественно оценить соответствующие остатки маркера, которые будут использоваться для установления MRL для остатка маркера и периодов вывода конечного продукта.

СОДЕРЖАНИЕ

>ТАБЛИЦА>

1. Раздел I: Краткое изложение данных в досье

Резюме должно соответствовать порядку руководящих принципов и охватывать все различные части со ссылками на соответствующие страницы досье. Оно должно содержать предложение, охватывающее все условия получения запрашиваемого разрешения.

2. Раздел II: Идентификация, характеристика и условия использования добавки; методы контроля

2.1. Идентичность добавки

2.1.1. Предлагаемое фирменное наименование (я)

2.1.2. Тип добавки в зависимости от ее основной функции. По возможности следует включать доказательства способа(ов) действий. Любое другое применение активного вещества должно быть указано.

2.1.3. Качественный и количественный состав (действующее вещество, другие компоненты, примеси, вариации от партии к партии). Если действующее вещество представляет собой смесь активных компонентов, каждый из которых четко определен, основные компоненты должны быть описаны отдельно и указаны пропорции в смеси.

2.1.4. Физическое состояние, гранулометрический состав, форма частиц, плотность, объемная плотность; для жидкостей: вязкость, поверхностное натяжение.

2.1.5. Производственный процесс, включая любые специфические процедуры обработки.

2.2. Характеристика действующего вещества(й)

2.2.1. Родовое название, химическое название по номенклатуре IUPAC (Международный союз теоретической и прикладной химии), другие родовые международные названия и сокращения. Номер химической реферативной службы (CAS).

2.2.2. Структурная формула, молекулярная формула и молекулярная масса.

Для активных веществ, являющихся продуктами ферментации: микробное происхождение (название и место коллекции культур, признанное международным органом по депонированию, предпочтительно в Европейском Союзе, где депонирован штамм, номер доступа и все соответствующие морфологические, физиологические, генетические и молекулярные характеристики его штамма). идентификация). Для генетически модифицированных штаммов должна быть предоставлена ​​информация о генетической модификации.

2.2.3. Чистота

Идентификация и количественное определение встречающихся химических и микробных примесей и токсичных веществ, подтверждение отсутствия продукционных организмов.

2.2.4. Соответствующие свойства

Физические свойства химически заданных веществ: константа диссоциации, pKa, электростатические свойства, температура плавления, температура кипения, плотность, давление пара, растворимость в воде и органических растворителях, Kow и Koc, масс-спектры и спектры поглощения, данные ЯМР, возможные изомеры и любые другие соответствующие физические свойства.

2.2.5. Производство, процессы очистки, используемые среды и, для продуктов ферментации, вариации от партии к партии.

2.3. Характеристика добавки: Физико-химические и технологические свойства.

2.3.1. Стабильность каждого состава добавки при воздействии условий окружающей среды, таких как свет, температура, pH, влага, кислород и упаковочный материал. Ожидаемый срок годности добавки при продаже.

2.3.2. Стабильность каждой рецептуры добавки во время приготовления и хранения премиксов и кормов, в частности стабильность к предполагаемым условиям процесса/хранения (тепла, влага, давление/сдвиг, время и упаковочный материал). Возможные продукты разложения или разложения. Ожидаемый срок годности добавки.

2.3.3. Другие соответствующие физико-химические или технологические свойства для получения и сохранения гомогенных смесей в премиксах и кормах, противопылящие и электростатические свойства, диспергируемость в жидкостях.

2.3.4. Возможные несовместимости или взаимодействия с кормами, носителями, другими одобренными добавками или лекарственными средствами.

2.4. Условия использования добавки

2.4.1. Если добавка имеет значительные технологические, а также зоотехнические эффекты, она должна отвечать требованиям обеих формул. Заявления по каждой добавке должны быть идентифицированы и обоснованы.

2.4.2. Предлагаемое технологическое использование при производстве кормов для животных или, при необходимости, в сырье.

2.4.3. Предлагаемый способ использования в питании животных (например, виды или категории животных и возрастная группа/производственная стадия животного, тип корма и противопоказания).

2.4.4. Предлагаемый метод и уровень включения в премиксы и корма или сырье, если применимо, выражены как доля добавки и химически определенных веществ по массе для премиксов, кормов или сырья, если применимо, с предлагаемой дозой в конечном корме и предлагаемой продолжительностью введения. и период вывода, если необходимо.

2.4.5. Должны быть предоставлены данные о других известных применениях активного вещества (например, в пищевых продуктах, медицине или ветеринарии, сельском хозяйстве и промышленности).

2.4.6. Предлагаемый паспорт безопасности материала, предусмотренный Директивой Комиссии 91/155/EEC(5), определяющий и устанавливающий подробные механизмы для системы специальной информации, касающейся опасных препаратов, во исполнение Статьи 10 Директивы 88/379/EEC(6) и при необходимости предлагаемые меры по предотвращению профессиональных рисков и средства защиты при производстве, обращении, использовании и утилизации.

2.5. Методы контроля

2.5.1. Описание методов, используемых для определения критериев, перечисленных в пунктах 2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 2.3.1, 2.3.2, 2.3.3 и 2.3.4.

2.5.2. Описание качественных и количественных аналитических методов рутинного контроля действующего вещества в премиксах и кормах. Этот метод должен быть проверен в кольцевом тесте с участием как минимум четырех лабораторий или должен быть проверен внутри страны в соответствии с международными гармонизированными рекомендациями по внутренней валидации методов анализа(7) в отношении следующих параметров: применимость, селективность, калибровка, точность, прецизионность, диапазон, предел обнаружения, предел чувствительности количественного определения, надежность и практичность. Должны быть предоставлены доказательства того, что эти характеристики были оценены (2.5.4).

2.5.3. Описание качественных и количественных аналитических методов определения маркерного остатка(ов)(8) действующего вещества в тканях-мишенях и продуктах животного происхождения.

2.5.4. Методы, упомянутые в 2.5.2 и 2.5.3, должны сопровождаться информацией об использованном методе отбора проб, процентном извлечении, специфичности, точности, прецизионности, пределах обнаружения, пределах количественного определения и используемой процедуре проверки. Эталонные стандарты активного вещества и/или остатка(ов) маркера должны быть доступны, а также информация об оптимальных условиях хранения этих эталонных стандартов. При разработке методов необходимо учитывать тот факт, что пределы их количественного определения должны быть ниже МДУ. Кроме того, необходимо учитывать их пригодность для рутинного анализа.

3. Раздел III: Исследования эффективности добавки.

3.1. Исследования воздействия на корма

Эти исследования касаются технологических добавок, таких как антиоксиданты, консерванты, связующие, эмульгаторы, стабилизаторы, гелеобразователи, модификаторы pH и т. д., которые предназначены для улучшения или стабилизации характеристик премиксов и кормов, но не оказывают прямого биологического воздействия на животноводство. Все заявленные действия или эффекты добавки должны быть обоснованы научной информацией.

Доказательства эффективности добавки должны быть предоставлены с помощью соответствующих критериев, отраженных в признанных приемлемых методах, в предполагаемых условиях использования по сравнению с соответствующими контрольными кормами. Эти исследования должны быть запланированы и проведены таким образом, чтобы можно было провести статистическую оценку.

Должна быть предоставлена ​​полная информация об исследованных действующих веществах, препаратах, премиксах и кормах, регистрационный номер серий, подробные условия обработки и испытаний. Для каждого эксперимента должны быть описаны положительные и отрицательные эффекты, как технологические, так и биологические.

3.2. Исследования воздействия на животных

Исследования зоотехнических добавок должны проводиться на целевых видах/категориях животных, для которых добавка предназначена, в сравнении с группами отрицательного контроля (без антибиотиков, стимуляторов роста или других лекарственных веществ) и, возможно, с группами, получающими корма, содержащие одобренные ЕС добавки известных эффективность, используемая в рекомендуемых дозировках (положительный контроль).

Используемые животные должны быть здоровыми и желательно из однородной группы.

Исследования должны позволить оценить эффективность добавки в соответствии с сельскохозяйственной практикой в ​​ЕС. По возможности, аналогичные протоколы следует использовать для всех исследований, чтобы в конечном итоге данные можно было проверить на однородность и объединить (если результаты тестов это показывают) для статистической оценки.

Не рекомендуется использовать какой-либо единый дизайн, обеспечивается гибкость, позволяющая сохранять научную свободу в планировании и проведении исследований. Используемая экспериментальная схема должна быть обоснована в соответствии с заявкой на использование добавки и должна учитывать адекватную статистическую мощность.

3.2.1. Для кокцидиостатиков и других лекарственных веществ

Важное значение следует в первую очередь придавать доказательствам конкретных эффектов (например, контролируемые виды, затронутые стадии жизненного цикла) и особенно профилактическим свойствам (например, заболеваемость, смертность, количество ооцист и степень поражения).

Должна быть предоставлена ​​информация о влиянии на эффективность корма и прирост живой массы.

Необходимые данные об эффективности включают три этапа экспериментов на целевых животных:

(а) контролируемые эксперименты в батарейных клетках (одиночные и смешанные инфекции);

(b) контролируемые исследования в напольных ручках (имитированные условия использования);

(c) контролируемые полевые испытания (реальные условия использования).

Одновременно и, когда это необходимо, в ходе испытаний эффективности следует регистрировать дополнительные данные, позволяющие оценить влияние на рост и конверсию корма (птицы на откорме, ремонтные несушки и кролики), влияние на оплодотворяемость яиц и выводимость (племенные птицы).

3.2.2. Для других зоотехнических добавок

Должна быть предоставлена ​​информация о влиянии на потребление корма, массу тела, эффективность корма (предпочтительно в пересчете на сухое вещество), качество и выход продукции, а также любые другие параметры, полезные для животного, окружающей среды, производителя или потребителя. При необходимости исследования должны включать указание на взаимосвязь «доза/реакция».

3.2.3. Условия эксперимента

Испытания должны проводиться как минимум в двух разных местах. О них следует сообщать индивидуально, давая подробную информацию о контроле и каждом экспериментальном лечении. Протокол исследования должен быть тщательно составлен с учетом следующих общих описательных данных:

3.2.3.1. Стадо или отара: расположение и размер; условия кормления и выращивания, способ кормления; для водных видов – размер и количество резервуаров или загонов на ферме, а также качество воды.

3.2.3.2. Животные: вид (для водных видов, предназначенных для потребления человеком, идентификация осуществляется по их разговорному названию, за которым в скобках следует латинское или линнеевское описание), порода, возраст, пол, процедура идентификации, физиологическая стадия и общее состояние здоровья.

3.2.3.3. Количество опытных и контрольных групп, количество животных в каждой группе. Количество животных, участвующих в испытаниях, должно позволять статистический анализ. Должны быть указаны используемые методы статистической оценки. По крайней мере, три независимых сопоставимых исследования на уровне p< Для демонстрации упомянутого эффекта необходимо указать 0,05 в каждой заявленной категории(ях) животных. В случае жвачных животных можно принять более низкий уровень вероятности p< 0,10. В отчете должны быть указаны все животные или экспериментальные единицы, участвовавшие в исследованиях. Случаи, которые не могут быть оценены из-за отсутствия или потери данных, должны быть зарегистрированы, а их распределение внутри групп животных классифицировано.

3.2.3.4. Рационы: описание производства и количественный состав рациона(ов) с точки зрения используемых ингредиентов, соответствующих питательных веществ (анализируемые значения) и энергии. Записи о потреблении корма.

3.2.3.5. Концентрацию активного вещества (и, в соответствующих случаях, веществ, используемых для сравнительных целей) в кормах следует устанавливать путем контрольного анализа с использованием соответствующего признанного метода. Справочные номера партий.

3.2.3.6. Дата и точная продолжительность тестирования. Дата и характер проведенных исследований.

3.2.3.7. Исследования по определению дозы: цель этих исследований — объяснить обоснование выбора дозы или диапазона доз, которые, как утверждается, являются оптимально эффективными. Определение дозы будет основано на контроле (без антибиотиков, стимуляторов роста или других лекарственных веществ) и по меньшей мере трех ненулевых уровнях у целевых животных.

3.2.3.8. Необходимо указать время и распространенность любых нежелательных последствий лечения у отдельных лиц или групп (подробно указать программу наблюдения, использованную в исследовании).

3.2.3.9. Все добавки, изученные в условиях фермы, должны иметь убедительные научные доказательства безопасности для пользователя, потребителя, животных и окружающей среды. Если добавка не отвечает требованиям безопасности для потребителей, любое проводимое исследование должно быть направлено на предотвращение попадания продуктов животного происхождения, полученных от подопытных животных, в пищевую цепь человека.

3.3. Исследования качества продуктов животного происхождения

Продукты животного происхождения должны быть проверены на предмет органолептических, пищевых, гигиенических и технологических качеств.

3.4. Исследования влияния на характеристики отходов животноводства

Если добавка предназначена для изменения некоторых характеристик отходов животноводства (например, азота, фосфора, запаха, объема), то необходимы исследования, демонстрирующие эти свойства.

4. Раздел IV: Исследования безопасности использования добавки.

Исследования, описанные в этом разделе, предназначены для оценки:

- безопасность использования добавки у целевых видов,

- любой риск, связанный с выделением и/или переносом устойчивости к антибиотикам и повышенной персистенцией и выделением энтеропатогенов,

- риски для потребителя, которые могут возникнуть в результате потребления пищевых продуктов, содержащих остатки добавки или ее метаболитов,

- риски, связанные с контактом с органами дыхания, другими слизистыми оболочками, глазами или кожей для лиц, которые могут иметь дело с добавкой как таковой или включенной в премиксы или корма,

- риски неблагоприятного воздействия на окружающую среду со стороны самой добавки или продуктов, полученных из добавки, как непосредственно, так и/или выделяемых животными.

Следует учитывать известные случаи несовместимости и/или взаимодействия между добавкой и ветеринарными лекарствами и/или компонентами рациона, относящимися к соответствующему виду.

Эти исследования обычно требуются в полном объеме для каждой добавки, если в Директиве не указано конкретное исключение или модификация.

Более ограниченное представление обычно принимается для предлагаемого расширения разрешенного использования на вид, который физиологически и метаболически близок к виду, для которого использование добавки уже одобрено. Этот сокращенный набор данных должен продемонстрировать безопасность для новых видов и отсутствие существенных различий в метаболической судьбе и остатках в съедобных тканях. Предлагаемый MRL и период вывода для данного вида должны быть обоснованы.

Чтобы оценить риски для потребителя и, следовательно, определить MRL и период отмены, необходимо предоставить следующую информацию:

- химическая структура действующего вещества,

- метаболизм у предлагаемых целевых видов,

- природа остатков в этих целевых видах,

- исследование истощения тканей остатками,

- данные о биологическом действии действующего вещества вместе с его метаболитами.

Знание биодоступности остатков (как несвязанных, так и связанных) также может быть полезным, а именно, когда образуется много метаболитов и не обнаружено никаких маркерных остатков (см. раздел 4.1.3.3).

Кроме того, знание состава, а также физико-химических и биологических свойств основных выделяемых веществ, полученных из добавки, необходимо для определения объема исследований, необходимых для оценки риска неблагоприятного воздействия на окружающую среду или стойкости в окружающей среде. (см. пункт 4.5).

4.1. Исследования целевых видов

4.1.1. Тесты на толерантность целевых видов/категорий животных

Цель состоит в том, чтобы определить запас безопасности (т.е. разницу между максимальным предлагаемым уровнем дозы в кормах и минимальным уровнем, приводящим к неблагоприятным последствиям). Однако запас прочности по меньшей мере в 10 раз считается достаточным, чтобы не требовать дальнейших испытаний. Такой тест на толерантность должен проводиться на целевых видах/категориях животных предпочтительно на протяжении всего периода производства, хотя обычно приемлемым периодом тестирования в один месяц. Это требует, по крайней мере, оценки клинических признаков и других параметров для определения воздействия на здоровье целевых животных. Должна быть включена группа отрицательного контроля (без антибиотиков, стимуляторов роста или других лекарственных веществ). В зависимости от токсикологического профиля могут также потребоваться дополнительные параметры. В этом разделе также следует сообщать о любых побочных эффектах, обнаруженных в ходе испытаний эффективности.

Если продукт предназначен для использования у животных, которые могут быть использованы для разведения, следует провести исследования для выявления возможного нарушения общей репродуктивной функции самцов или самок или вредного воздействия на потомство в результате применения исследуемой добавки.

4.1.2. Микробиологическая безопасность добавки.

4.1.2.1. Все исследования следует проводить с наивысшим предлагаемым уровнем дозы.

4.1.2.2. Если действующее вещество обладает противомикробной активностью на уровне концентрации в корме, минимальную ингибирующую концентрацию (МПК) следует определять в соответствующих патогенных и непатогенных, эндогенных и экзогенных бактериях в соответствии со стандартизированными процедурами.

4.1.2.3. Испытания по определению способности добавки:

- вызвать перекрестную резистентность к соответствующим антибиотикам,

- отбор устойчивых бактериальных штаммов в полевых условиях у целевых видов и, если да, исследование генетических механизмов переноса генов устойчивости.

4.1.2.4. Тесты для определения действия добавки:

- на ряд условно-патогенных микроорганизмов, присутствующих в пищеварительном тракте (например, энтеробактерии, энтерококки и клостридии),

- о выделении или выделении соответствующих зоонозных микроорганизмов, например виды сальмонеллы, виды кампилобактерий.

4.1.2.5. В случаях, когда действующее вещество проявляет противомикробное действие, следует провести полевые исследования для мониторинга устойчивости бактерий к добавке.

4.1.3. Исследования метаболизма и остатков

4.1.3.1. Целью исследований является:

- установить пути метаболизма действующего вещества как основу для его токсикологической оценки,

- выявить остатки и установить их кинетику в съедобных тканях и продуктах (молоке, яйцах),

- идентифицировать выделяемые вещества как необходимое условие для оценки их воздействия на окружающую среду.

Иногда, например. в отношении добавок, полученных в результате ферментации, может возникнуть необходимость распространить эти исследования на другие вещества, добавляемые или полученные в процессе ферментации. Примером этого обстоятельства может служить наличие токсичности, значительной по сравнению с токсичностью активного компонента(ов) добавки.

4.1.3.2. Фармакокинетика

Планирование и экспериментальный дизайн исследований должны учитывать анатомо-физиологические (возраст, вид, пол), зоотехническую категорию и экологические особенности целевой популяции. При необходимости следует учитывать влияние микрофлоры кишечника или рубца, энтерогепатическую циркуляцию или цекотрофию. Исследуемый режим дозирования должен быть таким, который предназначен для использования, и, возможно, кратным этой дозе, если это оправдано. Активное вещество (включая маркированное вещество) должно быть включено в корм, если нет оснований не делать этого.

Необходимые исследования следующие:

- метаболический баланс и кинетика в плазме/крови после однократного введения дозы для оценки скорости и степени всасывания, распределения и выведения (моча, фекалии, жабры, желчь, выдыхаемый воздух, молоко или яйца),

- выявление основных (>10 %) метаболитов в экскрементах; за исключением случаев, когда второстепенный (<10 %) метаболит может представлять токсикологическую опасность,

- распределение меченого материала в тканях и продуктах после однократного введения животным, уже находящегося в равновесном состоянии, достигнутом с помощью немеченой добавки.

Исследования, упомянутые в 4.1.3.1 и 4.1.3.2, должны включать изотопные индикаторы или альтернативные соответствующие методы.

4.1.3.3. Исследование остатков

- идентификация тех остатков (исходное соединение, метаболиты, продукты разложения, связанные остатки(9)), которые составляют более 10 % от общего количества остатков (за исключением случаев, когда второстепенный метаболит может представлять токсикологическую опасность) в съедобных тканях и продуктах. (молоко, яйца) при метаболическом равновесии, т.е. после многократного введения меченого вещества; отношение остатка маркера к общему количеству остатков,

- кинетическое исследование остатков в тканях (включая молоко и яйца, когда это необходимо) в течение периода истощения после достижения устойчивого состояния и с использованием предлагаемого метаболического профиля высочайшего уровня, идентификация ткани-мишени (10) и остатка маркера,

- исследование истощения остатка маркера из тканей-мишеней (включая молоко и яйца, если необходимо) после отмены добавки после ее повторного введения в соответствии с предложенными условиями использования и достаточного для достижения устойчивого состояния, чтобы установить вывод период на основе фиксированного МДУ,

- период отмены добавки не должен быть меньше времени, необходимого для того, чтобы концентрация остатка маркера, определяемая в ткани-мишени, упала ниже значения MRL (доверительный предел 95 %). Минимальным требованием следует считать разнесенные временные точки, выбранные с учетом фазы истощения активного вещества и его метаболитов, и не менее четырех животных на каждую точку в зависимости от вида (размера, генетической изменчивости)(11).

4.2. Исследования на лабораторных животных

Эти исследования должны проводиться с активным веществом с использованием международно признанных стандартных методов тестирования, как описано в методических деталях Руководства ОЭСР или Директивы 67/548/EEC, а также в соответствии с принципами надлежащей лабораторной практики (GLP). Могут потребоваться дополнительные исследования конкретных метаболитов, продуцируемых целевыми видами, если они не образуются в значительной степени у лабораторных тестируемых видов. Также, если есть данные о человеке, это, возможно, необходимо принять во внимание при принятии решения о том, какие дополнительные исследования следует провести.

4.2.1. Острая токсичность

Исследования острой пероральной токсичности следует проводить как минимум на двух видах млекопитающих. При необходимости один лабораторный вид может быть заменен целевым видом. Нет необходимости точно определять LD50; приблизительного определения минимальной смертельной дозы обычно бывает достаточно. Чтобы уменьшить количество и страдания животных, максимальная доза не должна превышать 2000 мг/кг массы тела, и рекомендуются альтернативные методы (тест на предельную дозу, метод фиксированной дозы, метод класса острой токсичности).

Риски для работников должны быть оценены в серии исследований с использованием продукта (активное вещество плюс носитель в той форме, в которой он будет доступен на рынке). Необходимо провести исследования раздражения кожи, и если они дают положительные результаты, следует оценить раздражение слизистой оболочки (например, глаз). Аллергический потенциал – также следует оценить потенциал сенсибилизации кожи. Следует провести исследования при остром вдыхании, если продукт может образовывать вдыхаемую пыль или туман.

4.2.2. Исследования генотоксичности, включая мутагенность

Для идентификации действующих веществ и, при необходимости, их метаболитов и продуктов деградации, обладающих мутагенными и генотоксичными свойствами, необходимо провести выбранную комбинацию не менее трех различных тестов на генотоксичность. Батарея тестов обычно должна включать тесты прокариотических и эукариотических систем, включая системы тестов in vitro и in vivo на млекопитающих. При необходимости тесты следует проводить без или с метаболической активацией млекопитающих.

Необходимо обосновать выбор тестов с точки зрения их надежности для оценки генотоксического воздействия на различные генетические конечные точки на уровне гена, хромосомы и генома. Дополнительные испытания могут быть назначены в зависимости от результатов испытаний и с учетом всего профиля токсичности вещества, а также предполагаемого использования. Испытания должны проводиться в соответствии с установленными и современными проверенными процедурами. Если мишенью теста является костный мозг, в случае отрицательного результата требуется доказательство воздействия на клетки тестируемого вещества.

4.2.3. Субхронические (90-дневные) исследования пероральной токсичности

Продолжительность испытаний должна составлять не менее 90 дней. Для добавок, предназначенных для использования в продуктах питания, исследования следует проводить на двух видах животных, один из которых не должен быть видом, не являющимся грызунами, и который может быть целевым видом. Для добавок, предназначенных для использования у животных, а не для потребления человеком, достаточно исследований на целевых видах: активное вещество должно вводиться перорально, по крайней мере, на трех уровнях в дополнение к контрольной группе, чтобы получить ответ на дозу.

Максимальная доза обычно должна выявить признаки вредного воздействия. Самый низкий уровень дозы не должен вызывать каких-либо признаков токсичности.

4.2.4. Исследования хронической пероральной токсичности (включая исследования канцерогенности)

Исследование хронической токсичности, которое может включать изучение канцерогенности, должно быть проведено как минимум на одном виде грызунов.

Исследования канцерогенности могут не потребоваться, если действующее вещество и его метаболиты:

- давать последовательно отрицательные результаты в соответствующем диапазоне тестов на генотоксичность,

- структурно не связаны с известными канцерогенами и

- не давать эффектов, указывающих на потенциальную (пре)неоплазию в анализах хронической токсичности.

4.2.5. Исследования репродуктивной токсичности, включая тератогенность

4.2.5.1. Исследование репродуктивной токсичности двух поколений

- Исследования репродуктивной функции должны проводиться и охватывать как минимум два дочерних поколения (F1, F2) и могут сочетаться с исследованием тератогенности. Исследуемое вещество следует вводить самцам и самкам в подходящее время перед спариванием. Введение должно продолжаться до момента отъема поколения F2.

- Все соответствующие показатели фертильности, беременности, родов, материнского поведения, вскармливания, роста и развития потомства F1 от оплодотворения до зрелости, а также развития потомства F2 до отъема должны тщательно наблюдаться и сообщаться.

4.2.5.2. Исследование тератогенности

Исследование тератогенности охватывает эмбриональную и фетотоксичность. Его необходимо проводить не менее чем в двух видах.

4.2.6. Исследования метаболизма и диспозиции

Необходимо провести исследования всасывания, распределения в жидкостях и тканях организма, путей выведения. Метаболическое исследование, включающее метаболический баланс и выявление основных метаболитов в моче и фекалиях, следует проводить на животных обоего пола и тех же линий, что и те, которые использовались в токсикологических исследованиях. Разовую дозу меченой молекулы (см. 4.1.3) следует вводить при равновесном состоянии, достигнутом с использованием немеченого соединения, в дозе, аналогичной наивысшему уровню, предложенному для применения у целевого животного.

4.2.7. Биодоступность остатков

При оценке риска для потребителей, связанного с определенными остатками, содержащимися в продуктах животного происхождения, а именно связанными остатками, может учитываться дополнительный фактор безопасности, основанный на определении их биодоступности с использованием соответствующих лабораторных животных и признанных методов.

4.2.8. Другие специальные токсикологические и фармакологические исследования.

При наличии оснований для беспокойства следует провести дальнейшие исследования, дающие дополнительную информацию, полезную для оценки безопасности действующего вещества и его остатков.

4.2.9. Определение уровня отсутствия наблюдаемого эффекта (NOEL)

Все приведенные выше результаты вместе со всеми соответствующими опубликованными данными (включая любую подходящую информацию о воздействии активного вещества на человека) и информацией, где это применимо, о близкородственных химических структурах, должны быть приняты во внимание при определении NOEL, выраженного в мг/кг. массы тела в день. Следует выбирать самый низкий NOEL.

Однако NOEL, который будет использоваться для расчета ADI, должен выбираться на основе токсикологического или фармакологического воздействия, в зависимости от обстоятельств. Для некоторых добавок, напр. антибактериальных средств, ДСП лучше определять на основании их воздействия на микрофлору кишечника человека. В отсутствие международно признанных и проверенных методов описания кишечной флоры более целесообразным может быть воздействие на отдельные и чувствительные штаммы кишечных бактерий человека.

4.3. Оценка безопасности для человека-потребителя

4.3.1. Предложение о допустимой суточной дозе (ADI) добавки

При необходимости следует предложить ADI.

ДСП (выраженный в мг добавки или связанного с добавкой материала на человека в день) рассчитывается путем деления NOEL мг/кг массы тела на соответствующий коэффициент безопасности и умножения на среднюю массу тела человека, равную 60 кг. Этот NOEL, выраженный в мг/кг массы тела в день, может быть выбран на основании токсикологических или фармакологических данных. В некоторых случаях более актуальным может оказаться ADI, основанный на микробиологических свойствах добавок. Выбор будет зависеть от того, какое свойство наиболее актуально с точки зрения опасности для здоровья потребителя.

Коэффициент безопасности, используемый для определения ADI для конкретной добавки, следует выбирать, принимая во внимание следующее:

- характер биологического эффекта, использованного для определения NOEL,

- значимость этого воздействия для человека и обратимость эффекта,

- диапазон и качество данных, используемых для определения NOEL,

- любые сведения о влиянии(ях) остаточных компонентов.

При расчете ADI принято использовать коэффициент безопасности не менее 100 (т.е. коэффициент в десять, чтобы учесть потенциальные межвидовые различия, и еще один коэффициент, равный десяти, чтобы учесть возможные различия в реакции между отдельными людьми). Когда доступны данные об активном веществе для человека, может быть приемлемым более низкий коэффициент безопасности.

4.3.2. Предложение по максимально допустимым концентрациям остатков (MRL) добавки

При расчете MRL предполагается, что потребление пищевых тканей, молока и яичных продуктов является единственным источником потенциального воздействия на человека. В противном случае необходимо сделать допуск на другие источники.

Некоторые из этих веществ использовались в качестве кормовых добавок и для других целей. В таких случаях ожидается, что рассчитанные MRL будут одинаковыми. Также могут быть случаи, когда по строгим научным соображениям разные MRL рассчитываются для каждого использования, когда способ введения, количество, частота и продолжительность дозирования существенно отличаются от тех, которые подходят для использования в качестве кормовой добавки, и имеются доказательства, указывающие на то, что кинетика и/или метаболизм могут привести к различным профилям остатков. Ожидается, что в таких обстоятельствах будет применяться самый строгий MRL.

Для установления MRL необходимо определить химическую природу материала, связанного с лекарственным средством, который предполагается использовать для определения уровней остатков в тканях. Это называется маркерным остатком. Этот остаток не обязательно должен быть токсикологически значимым остатком, но должен быть выбран в качестве подходящего индикатора для представления общего значимого остатка. Соотношения маркерного остатка/общего количества остатков в связи с ADI (т.е. соотношение маркерного остатка/общего количества радиоактивных остатков, маркерного остатка/всех биологически активных остатков) должны быть установлены во все моменты времени в ходе исследований истощения. В частности, это соотношение должно быть известно на момент времени, необходимый для разработки MRL. Для обеспечения соответствия MRL также должен быть доступен подходящий аналитический метод для этого остатка маркера.

>ТАБЛИЦА>

Отдельные MRL в различных тканях должны отражать кинетику истощения остатков в этих тканях у видов животных, предназначенных для использования. Требуется аналитический метод с пределом количественного определения ниже MRL (см. раздел II, пункт 2.5.3).

Если вещество может оставляться в тканях и производиться, максимальные уровни остатков должны быть предложены таким образом, чтобы общее количество токсикологически (или микробиологически) значимых остатков, поступающих в организм(12) в день, было ниже, чем ADI (см. таблицу выше). .

MRL следует устанавливать только после рассмотрения и включения любых других потенциальных источников воздействия на потребителя компонентов остатков.

Остатки некоторых добавок могут находиться ниже значений MRL в молоке, яйцах или мясе, что, тем не менее, может влиять на качество пищевых продуктов при определенных процедурах обработки пищевых продуктов, например. Использование молока в сыроделиях. Для таких добавок может быть целесообразным рассмотреть «максимальный остаток, совместимый с переработкой (пищевого продукта)» в дополнение к установлению значений MRL.

Существуют некоторые обстоятельства, при которых MRL не требуется, например:

- отсутствие биодоступности остатков и отсутствие вредного воздействия на кишечник человека, включая его микрофлору,

- полная деградация до питательных или безвредных веществ у целевых видов,

- ДСП «не указано» из-за низкой токсичности при испытаниях на животных,

- где использование полностью ограничивается кормом для домашних животных,

- если вещество также одобрено в качестве пищевой добавки(13), MRL обычно не требуется, если остаток маркера является главным образом исходным веществом и составляет лишь незначительную часть ADI пищевой добавки.

4.3.3. Предложение периода отмены добавки

Период вывода будет установлен на основе MRL. Время отмены включает период после прекращения введения предлагаемого состава добавки, который необходим для того, чтобы уровни остатков упали ниже MRL (доверительный предел 95%).

Чтобы установить период отмены, конкретную съедобную ткань можно идентифицировать как заменитель других, часто называемых тканью-мишенью.

4.4. Оценка безопасности труда

Рабочие могут подвергаться воздействию в основном при вдыхании или местном воздействии во время производства, обращения или использования добавки, например. сельскохозяйственные работники потенциально подвергаются воздействию при работе с добавкой или ее смешивании. Должна быть предоставлена ​​дополнительная информация о том, как обращаются с веществами. Должна быть включена оценка риска для работников.

Опыт работы на заводе-производителе часто является важным источником информации при оценке рисков для работников от воздействия самой добавки как воздушно-капельным, так и местным путем. Особую озабоченность вызывают добавки/корма, обработанные добавками, и/или экскременты животных, которые находятся в сухой порошкообразной форме или могут образовывать ее, а также кормовые добавки, которые могут иметь аллергенный потенциал.

4.4.1. Оценка токсикологического риска для безопасности работников

4.4.1.1. Воздействие на дыхательную систему

Должны быть представлены доказательства того, что содержание пыли в воздухе не представляет опасности для здоровья работников. Эти доказательства должны включать, где необходимо: ингаляционные тесты на лабораторных животных, опубликованные эпидемиологические данные и/или собственные данные заявителя о его рабочем оборудовании и/или тесты на раздражение и сенсибилизацию дыхательной системы.

4.4.1.2. Воздействие на глаза и кожу

Если возможно, следует предоставить прямые доказательства отсутствия раздражения и/или сенсибилизации на основе известных человеческих ситуаций. Это должно быть дополнено результатами валидированных испытаний на животных на раздражение кожи и глаз, а также на потенциальную сенсибилизацию при использовании соответствующей добавки.

4.4.1.3. Системная токсичность

Данные о токсичности, полученные для удовлетворения требований безопасности (включая токсичность при повторных дозах, мутагенность, канцерогенность и репродуктивные исследования), следует использовать для оценки других аспектов безопасности работников. При этом необходимо помнить, что наиболее вероятными путями воздействия являются загрязнение кожи и/или вдыхание добавки.

4.4.2. Оценка воздействия

Должна быть предоставлена ​​информация о том, каким образом использование добавки может привести к воздействию всеми путями - при вдыхании, через кожу или через рот. Эта информация должна включать количественную оценку, если таковая имеется, например типичную концентрацию в воздухе, загрязнение кожи или попадание в организм через рот. Если количественная информация недоступна, следует предоставить достаточную информацию, позволяющую провести адекватную оценку воздействия.

4.4.3. Меры по контролю воздействия

Используя информацию токсикологии и оценки воздействия, следует сделать вывод о рисках для здоровья пользователей (системных, токсичности, раздражения или сенсибилизации) при использовании мер по контролю воздействия, которые являются разумными в данных обстоятельствах. Если риск неприемлем, следует принять меры предосторожности для контроля или устранения воздействия. Предпочтительными решениями являются изменение рецептуры продукта или модификация процедур производства, использования и/или утилизации добавки. Использование средств индивидуальной защиты следует рассматривать только как крайнюю меру защиты от любого остаточного риска после принятия мер контроля.

4.5. Оценка экологического риска

Учет воздействия кормовых добавок на окружающую среду важен, поскольку введение кормовых добавок обычно продолжается в течение длительного периода (даже на протяжении всей жизни), могут быть задействованы большие группы животных, и многие добавки плохо усваиваются и, следовательно, в значительной степени выводятся из организма в неизмененном виде. Тем не менее, в ряде случаев потребность в экологической оценке может быть ограничена. В этом общем руководстве нецелесообразно устанавливать строгие правила. Чтобы помочь в определении воздействия кормовой добавки на окружающую среду, следует использовать поэтапный подход (см. схему принятия решений), при котором на первом этапе можно четко идентифицировать добавки, которые не требуют дальнейшего тестирования. Для других добавок необходима вторая фаза исследований (Фаза IIA) для получения дополнительной информации, на основании которой дальнейшие исследования (Фаза IIB) могут считаться необходимыми. Исследования, когда это применимо, должны проводиться в соответствии с Директивой Совета 67/548/EEC.

4.5.1. Оценка этапа I

Целью оценки фазы I является определение вероятности значительного воздействия добавки или ее метаболитов на окружающую среду, основываясь главным образом на данных, уже полученных для других целей.

Освобождение от оценки Фазы II может быть сделано по одному из двух критериев:

(a) Химическая природа и биологическое действие добавки, а также ее использование указывают на то, что воздействие будет незначительным: т.е. когда добавка и/или ее основной (более 20 % от общего количества остатков в экскрементах) метаболит(ы) :

- физиологические/природные вещества (например, витамины или минералы), концентрация которых в окружающей среде не изменяется, если нет очевидных причин для беспокойства (например, медь),

- добавки, предназначенные для домашних животных (кроме лошадей).

(b) Прогнозируемая концентрация в окружающей среде (PEC) в худшем случае слишком низка, чтобы вызывать беспокойство.

Наихудший вариант ПЭК для почвы, скорее всего, возникнет в результате распространения навоза по земле при максимальном выделении основных компонентов остатков (добавки и/или ее основных метаболитов). PEC следует оценивать по каждому основному остаточному компоненту навоза и по каждому вызывающему беспокойство компартменту. Для наземного компартмента, если РЕС не превышает 100 мкг/кг для суммы основных компонентов остатков в навозе или если основные компоненты остатков в навозе легко разлагаются (время разложения DT 50 <30 дней) (в случае эти данные доступны) к природным компонентам или к концентрациям менее 100 мкг/кг, или если ПЭК в почве (глубина 5 см) составляет менее мкг/кг, то дальнейшая оценка не требуется.

В худшем случае ПЭК для воды может возникнуть либо в результате прямого переноса разлитого корма или экскрементов, содержащих добавку и ее метаболиты, в водоемы, либо в результате выщелачивания материалов из экскрементов или почвы в грунтовые воды. Если достоверно оценено, что уровень ПЭК для загрязнения водоемов или грунтовых вод составляет менее 0,1 мкг на литр, оценка воздействия добавки на водную среду на этапе IIA не требуется.

Если заявитель не может продемонстрировать, что предлагаемая добавка попадает в любую из этих категорий исключений или когда добавка попадает непосредственно в окружающую среду (например, в аквакультуре), обычно требуется оценка фазы II.

ЭКОЛОГИЧЕСКИЙ РИСК ОТ КОРМОВЫХ ДОБАВОК

Схема принятия решений Этап I

>ФАЙЛ PIC= "L_2001267EN.001901.TIF">

4.5.2. Оценка фазы II

Оценка фазы II состоит из двух частей: фазы IIA и фазы IIB.

Необходимо оценить потенциал биоаккумуляции добавки и/или ее основных метаболитов и его влияние на прогнозируемый запас безопасности. Биоаккумуляция не считается потенциально значимой, если, например, Kow (коэффициент распределения) равен < 3. Если такие пределы безопасности не могут быть установлены, как правило, потребуются соответствующие исследования фазы IIB.

4.5.2.1. Фаза IIA

Целью оценки фазы IIA является выявление риска для окружающей среды путем:

- уточнение расчета УИК(ов),

- определение взаимосвязи между воздействием, уровнями добавок и/или основных метаболитов и краткосрочными неблагоприятными эффектами у соответствующих суррогатных видов животных и растений для рассматриваемого(ых) экологического объекта(ов),

- использование этих результатов для определения прогнозируемого значения(й) бездействующей концентрации(й) (PNEC).

Для определения риска рекомендуется следующая последовательная процедура:

(a) Если это еще не завершено на этапе I, следует рассчитать более уточненный PEC для каждого вызывающего озабоченность аспекта окружающей среды. При установлении УИК следует учитывать:

- концентрация добавки и/или ее основных метаболитов в навозе после введения добавки животным в предлагаемом уровне дозы. Этот расчет должен включать в себя учет объемов выделений и дозировок,

- потенциальное разбавление выделяемого материала, связанного с добавкой, вследствие обычной практики переработки и хранения навоза до его внесения в почву,

- адсорбция/десорбция добавки и ее метаболитов на почве, сохранение остатков в почве (ДТ50 и ДТ90); осадок в случае аквакультуры,

- другие факторы, такие как фотолиз, гидролиз, испарение, разложение в почвенных или водных отложениях, разбавление при вспашке и т. д.

Для целей оценки риска уровня IIA следует принять максимальное значение PEC, полученное в результате этих расчетов для каждого вызывающего обеспокоенность компонента окружающей среды.

Если в устойчивом состоянии ожидается высокая стойкость в почве (DT90 > 1 года) при концентрациях, превышающих 10 г/кг почвы, может потребоваться оценка уровня IIB.

(b) Затем необходимо определить уровни, вызывающие серьезные краткосрочные неблагоприятные последствия для различных трофических уровней в вызывающих обеспокоенность экологических средах (почва, вода). Эти тесты должны соответствовать требованиям ОЭСР(14) или аналогичным общепризнанным рекомендациям. Подходящие испытания для наземной среды включают: токсичность для дождевых червей (50 % летальная концентрация, значение LC50), фитотоксичность (50 % эффективная концентрация, значение EC50) для наземных растений, воздействие на почвенные микроорганизмы (например, EC50 для воздействия на метаногенез и азот). фиксация). Для водной среды: рыба: 96-часовое исследование LC50; Daphnia magna: 48-часовое исследование EC50; водоросли: исследование LC50 и исследование токсичности для донных организмов.

(c) Должен быть выполнен расчет значения PNEC для каждого вызывающего озабоченность отсека. Обычно его получают путем принятия наименьшего наблюдаемого значения (т. е. результата для наиболее чувствительных видов) для неблагоприятного воздействия в вышеуказанных тестах на экотоксичность и деления его на коэффициент безопасности не менее 100 в зависимости от индикатора и количества используемых тестируемых видов. .

(d) Необходимо сравнить рассчитанные значения PEC и PNEC. Приемлемое отношение значения PEC к значению PNEC будет зависеть от характера результатов испытаний, используемых для определения PNEC. Обычно оно составляет от 1 до 0,1. Если будут выявлены значительно более низкие соотношения, чем эти, дальнейшие экотоксикологические исследования вряд ли потребуются, если не ожидается биоаккумуляции. И наоборот, более высокие коэффициенты потребуют проведения некоторых испытаний фазы IIB.

4.5.2.2. Фаза IIB (более детальные токсикологические исследования)

Для тех добавок, в отношении которых после оценки фазы IIA остаются сомнения относительно их воздействия на окружающую среду, необходимы более детальные исследования воздействия на биологические виды в окружающей среде, в которой исследования фазы IIA указывают на возможную озабоченность. В этой ситуации необходимы дальнейшие испытания для определения хронического и более специфического воздействия на соответствующие виды животных, растений и микробов. Возможно, в ходе оценки Фазы IIA значение PEC было завышено. Чтобы продемонстрировать это, может оказаться необходимым провести измерения концентрации в окружающей среде и устойчивости добавки и/или ее основных метаболитов в условиях полевого использования.

Подходящие дополнительные испытания на экотоксичность описаны в ряде публикаций, например: в рекомендациях ОЭСР. Возможно, потребуется рассмотреть три категории видов окружающей среды: животные, растения и микроорганизмы. Необходим тщательный выбор таких тестов, чтобы гарантировать, что они соответствуют ситуации, в которой добавка и/или ее метаболиты могут высвобождаться и рассеиваться в окружающей среде.

Оценка воздействия на наземный компартмент может включать:

- сублетальное исследование воздействия на дождевых червей, дальнейшие исследования воздействия на почвенную микрофлору, испытания на фитотоксичность ряда экономически важных видов растений, исследования на луговых беспозвоночных, включая насекомых и одичавших птиц,

- Примечание:

отдельная оценка токсичности для млекопитающих может не потребоваться, поскольку этот аспект, скорее всего, будет рассмотрен путем тестирования токсичности на млекопитающих, проводимого для определения ДСП.

Оценка воздействия на водную среду может:

- включать испытания на хроническую токсичность наиболее чувствительных водных организмов, выявленных в ходе оценки фазы IIA, например: испытание на ранней стадии развития рыб, испытание на размножение дафний, 72-часовые испытания на водорослях и исследование биоаккумуляции,

- включать, если не может быть установлен адекватный запас прочности между значениями PEC и PNEC, необходимо обеспечить определение эффективных мер по снижению воздействия на окружающую среду.

5. Раздел V: Форма монографии.

5.1. Идентичность добавки

5.1.1. Предлагаемое фирменное наименование(я).

5.1.2. Тип добавки в зависимости от ее основной функции. Любое другое применение активного вещества должно быть указано.

5.1.3. Качественный и количественный состав (действующее вещество, другие компоненты, примеси, вариации от партии к партии). Если действующее вещество представляет собой смесь активных компонентов, каждый из которых четко определен, основные компоненты должны быть описаны отдельно и указаны пропорции в смеси.

5.1.4. Физическое состояние, гранулометрический состав, форма частиц, плотность, объемная плотность; для жидкостей: вязкость, поверхностное натяжение.

5.1.5. Производственный процесс, включая любые специфические процедуры обработки.

5.2. Характеристики действующего вещества

5.2.1. Родовое название, химическое название по номенклатуре ИЮПАК, другие родовые международные названия и сокращения. Номер химической реферативной службы (CAS).

5.2.2. Структурная формула, молекулярная формула и молекулярная масса. Качественный и количественный состав основных компонентов, микробное происхождение (название и место сбора культур, где депонирован штамм), если действующее вещество является продуктом ферментации.

5.2.3. Чистота

Качественный и количественный состав действующих веществ и встречающихся сопутствующих примесей и токсичных веществ, подтверждение отсутствия продуцирующих организмов.

5.2.4. Соответствующие свойства

Физические свойства химически заданных веществ: константа диссоциации, pKa, электростатические свойства, температура плавления, температура кипения, плотность, давление пара, растворимость в воде и органических растворителях, Kow и Koc, масс-спектры и спектры поглощения, данные ЯМР, возможные изомеры и любые другие соответствующие физические свойства.

5.3. Физико-химические, технологические и биологические свойства добавки

5.3.1. Стабильность добавки при воздействии таких условий окружающей среды, как свет, температура, pH, влага и кислород. Предложение о сроке годности.

5.3.2. Стабильность при приготовлении премиксов и кормов, в частности устойчивость к ожидаемым условиям процесса (тепло, влажность, давление/сдвиг и время). Возможные продукты разложения или разложения.

5.3.3. Стабильность при хранении премиксов и обработанных кормов в определенных условиях. Предложение о сроке годности.

5.3.4. Другие соответствующие физико-химические, технологические или биологические свойства, такие как диспергируемость в благоприятных условиях для получения и сохранения гомогенных смесей в премиксах и кормах, противопылящие и антистатические свойства, диспергируемость в жидкостях.

5.4. Методы контроля

5.4.1. Описание методов, используемых для определения критериев, перечисленных в пунктах 2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 2.3.1, 2.3.2, 2.3.3 и 2.3.4.

5.4.2. Описание качественных и количественных аналитических методов определения маркерного остатка действующего вещества в тканях-мишенях и продуктах животноводства.

5.4.3. Если указанные методы были опубликованы, то может быть достаточно ссылок на литературу и должны быть даны соответствующие перепечатки.

5.4.4. Информация об оптимальных условиях хранения эталонов.

5.5. Биологические свойства добавки

5.5.1. Подробные сведения о профилактическом эффекте кокцидиостатиков и других лекарственных веществ (например, заболеваемость, смертность, количество ооцист и степень поражения).

5.5.2. Для зоотехнических добавок, кроме тех, которые перечислены в 5.5.1, сведения о влиянии на потребление корма, массу тела, эффективность корма, качество продукта и выход, а также любые другие параметры пользы для животного, окружающей среды, производителя или потребителя.

5.5.3. Для технологических добавок соответствующие технологические эффекты.

5.5.4. Любые побочные эффекты, противопоказания или предупреждения (нацеленное животное, потребитель, окружающая среда), включая биологические взаимодействия, с подробным их обоснованием. Должны быть указаны любые ДСП или МДУ, установленные для других применений активного вещества.

5.6. Подробная информация о количественных и качественных остатках в тканях-мишенях, если таковые имеются, обнаруженных в продуктах животного происхождения после предполагаемого использования добавки.

5.7. При необходимости следует указать ADI, установленные MRL и период отмены.

5.8. Другие характеристики, подходящие для идентификации добавки

5.9. Условия использования

5.10. Дата

6. Раздел VI: Форма удостоверения личности

1. Идентичность добавки

1.1. Тип добавки

1.2. Физическое состояние

1.3. Качественный и количественный состав

1.4. Метод анализа добавки и остатков

1,5. Регистрационный номер сообщества (номер ЕС)

1.6. Упаковка

2. Характеристики действующего вещества.

2.1. Родовое название, химическое название, номер CAS

- Общее имя

- Химическое название (ИЮПАК)

- Количество CAS

2.2. Эмпирическая формула

3. Физико-химические, технологические и биологические свойства добавки.

3.1. Стабильность добавки

3.2. Стабильность при приготовлении премиксов и кормов

3.3. Стабильность при хранении премиксов и кормов

3.4. Другие объекты недвижимости

4. Условия использования

4.1. Вид или категория животных, максимальный возраст, если указан

4.2. Минимальное и максимальное содержание в кормах

4.3. Противопоказания, взаимодействие

4.4. Предупреждения

5. Лицо, ответственное за ввод в обращение

5.1. Имя

5.2. Адрес

5.3. Регистрационный номер

6. Производитель

6.1. Имя

6.2. Адрес

6.3. Номер утверждения или регистрационный номер, присвоенный предприятию или посреднику.

7. Дата

7. Раздел VII: Продление разрешения на добавки, разрешение которых связано с лицом, ответственным за их ввод в обращение.

1. Генеральный

Обновленное досье и монография должны быть подготовлены в соответствии с самыми современными рекомендациями и содержать список всех изменений любого типа с момента выдачи разрешения на ввод в обращение или последнего продления.

Должно быть подтверждено, что монография и файл безопасности были адаптированы для включения всей новой информации, имеющей отношение к добавке или необходимой в настоящее время в результате изменений в настоящих руководствах.

Также должна быть предоставлена ​​информация о статусе авторизации по всему миру и объеме продаж.

2. Идентичность действующего вещества и добавки.

Должны быть представлены доказательства того, что добавка не была изменена или модифицирована по составу, чистоте или активности в отношении разрешенной добавки. О любых изменениях производственного процесса следует сообщать.

3. Эффективность

Должны быть представлены доказательства того, что добавка сохраняет заявленную эффективность в условиях животноводства, действующих в Европейском Союзе на момент подачи заявки на продление разрешения. Сюда следует включить отчет об общем опыте использования добавки и мониторинг ее эффективности.

4. Микробиология

Особое внимание следует уделять возможному развитию устойчивости к противомикробным препаратам при длительном применении в практических условиях. Таким образом, испытания должны проводиться в полевых условиях на фермах, где добавка регулярно использовалась как можно дольше. В качестве тест-организмов следует использовать набор распространенных кишечных бактерий, причем этот выбор должен включать соответствующие эндогенные и экзогенные грамположительные, а также грамотрицательные организмы.

Если тесты показывают изменение картины резистентности по сравнению с первоначальными показателями, резистентные бактерии необходимо исследовать на перекрестную устойчивость к соответствующим антибиотикам, применяемым для лечения инфекционных заболеваний у человека и животных. Наиболее важными являются антибиотики, принадлежащие к той же группе, что и добавка, но в исследование должны быть включены и другие группы антибиотиков.

Следует сообщать о результатах соответствующих программ мониторинга.

5. Безопасность

Должны быть представлены доказательства того, что в свете современных знаний добавка остается безопасной в утвержденных условиях для целевых видов, потребителей, операторов и окружающей среды. Должна быть представлена ​​обновленная информация о безопасности за период с момента выдачи разрешения на ввод в обращение или последнего продления с информацией по следующим пунктам:

- отчеты о неблагоприятных последствиях, включая несчастные случаи (ранее неизвестные эффекты, серьезные последствия любого типа, увеличение частоты известных эффектов) для целевых животных, операторов и окружающей среды. Отчет о неблагоприятном воздействии должен включать характер эффекта, количество пораженных лиц/организмов, результат, условия использования, оценку причинно-следственной связи;

- отчеты о ранее неизвестных взаимодействиях и перекрестном загрязнении;

- данные мониторинга остатков, где это необходимо;

- любая другая информация, касающаяся безопасности добавки.

Если по какому-либо из этих факторов не предоставлено никакой дополнительной информации, необходимо четко указать причины этого.

8. Раздел VIII: Новый заявитель, полагающийся на первое разрешение на добавку, разрешение которой связано с лицом, ответственным за введение ее в обращение.

Поскольку можно полагаться на оценку данных, предоставленных для первоначальной авторизации, досье, подготовленное в отношении заявки в соответствии со статьей 9c(3), должно соответствовать только следующим требованиям.

Добавку можно считать идентичной для этой цели, если качественный и количественный состав, чистота активных и неактивных компонентов существенно схожи, способ приготовления одинаков и условия применения идентичны.

Для таких продуктов обычно нет необходимости повторять фармакологические, токсикологические исследования и исследования эффективности, и можно подать сокращенную заявку. Сюда должны входить экспертные заключения.

- Должны быть представлены полный раздел II и монография.

- Должны быть предоставлены данные, подтверждающие, что диапазон технических характеристик физических и химических характеристик добавки по существу аналогичен диапазону установленных продуктов.

- Должно быть подтверждено, что дальнейшие научные знания в доступной литературе о добавке не изменили первоначальную оценку эффективности с момента получения разрешения на ввод в обращение оригинальной добавки.

- Особое внимание следует уделять возможному развитию устойчивости к противомикробным препаратам при длительном применении действующего вещества в практических условиях. Таким образом, испытания должны проводиться в полевых условиях на фермах, где действующее вещество регулярно использовалось в течение как можно более длительного времени. В качестве тест-организмов следует использовать набор распространенных кишечных бактерий, причем этот выбор должен включать соответствующие эндогенные и экзогенные грамположительные, а также грамотрицательные организмы.

- Если тесты показывают изменение картины резистентности по сравнению с первоначальными показателями, резистентные бактерии необходимо исследовать на перекрестную устойчивость к соответствующим антибиотикам, применяемым для лечения инфекционных заболеваний у человека и животных. Наиболее важными являются антибиотики, принадлежащие к той же группе, что и добавка, но в исследование должны быть включены и другие группы антибиотиков.

- Должны быть представлены доказательства того, что в свете современных научных знаний в доступной литературе добавка остается безопасной в утвержденных условиях для целевых видов, потребителей, операторов и окружающей среды.

- Должно быть установлено соответствие периода вывода MRL.

ЧАСТЬ II

МИКРООРГАНИЗМЫ И ФЕРМЕНТЫ(15)

(1) OJ L 106, 17 апреля 2001 г., с. 1.

(2) OJ L 15, 17 января 1987 г., с. 29.

(3) OJ L 196, 16 августа 1967 г., с. 1.

(4) OJ L 136, 8 июня 2000 г., с. 90.

(5) OJ L 76, 22 марта 1991 г., с. 35.

(6) OJ L 187, 16 июля 1988 г., с. 14.

(7) Валидация метода – Лабораторное руководство, Секретариат Eurachem, Лаборатория государственного химика, Теддингтон, Соединенное Королевство, 1996 г.

(8) Маркерный остаток представляет собой остаток, концентрация которого находится в известной взаимосвязи со скоростью, с которой концентрация общего остатка в ткани-мишени снижается до MRL.

(9) Связанные остатки соответствуют остаточной фракции ткани, которую невозможно экстрагировать физико-химическими или биологическими методами. Они возникают в результате ковалентного связывания метаболита соединения с клеточными макромолекулами.

(10) Целевая ткань представляет собой съедобную ткань, выбранную для мониторинга общего остатка в целевом животном.

(11) Для определения периода выдержки предлагаемое минимальное количество здоровых животных, отобранных при каждом убое или в любой момент времени, следующее:

- лактирующий скот - восемь, включая животных на второй и последующих лактациях (четыре высокопродуктивных скота на ранней стадии лактации и четыре низкопродуктивных крупного рогатого скота на поздней стадии лактации),

- другие крупные животные, четыре за время отбора проб,

- домашняя птица, шесть за время отбора проб,

- птицы-несушки, десять яиц за один момент времени,

- рыба, десять за время отбора проб.

(12) Предлагаемый расчет: (500 г мяса (состоящего из 300 г мышц, 100 г печени, 50 г почек, 50 г жира) или 500 г птицы (состоящего из 300 г мышц, 100 г печени, 10 г почек, 90 г) жир) или 300 г рыбы) + 1500 г молока + 100 г яйца.

(13) В соответствии с Директивой Совета 89/107/EEC от 21 декабря 1988 г. о сближении законов государств-членов, касающихся пищевых добавок для использования в качестве пищевых продуктов, предназначенных для потребления человеком (OJ L 40, 11 февраля 1989 г., стр. 27). ).

(14) Рекомендации ОЭСР по тестированию химических веществ.

(15) См. Директиву Комиссии 94/40/EC (OJ L 208, 11.08.1994, стр. 15) с поправками, внесенными Директивой 95/11/EC.