Директива 2001/20/EC Европейского парламента и Совета от 4 апреля 2001 г. о сближении законов, правил и административных положений государств-членов, касающихся внедрения надлежащей клинической практики при проведении клинических исследований лекарственных средств. для использования человеком

Директива 2001/20/EC Европейского парламента и Совета

от 4 апреля 2001 г.

о сближении законов, нормативных актов и административных положений государств-членов, касающихся внедрения надлежащей клинической практики при проведении клинических исследований лекарственных средств для применения у людей

ЕВРОПЕЙСКИЙ ПАРЛАМЕНТ И СОВЕТ ЕВРОПЕЙСКОГО СОЮЗА,

Принимая во внимание Договор о создании Европейского Сообщества и, в частности, его статью 95,

Принимая во внимание предложение Комиссии(1),

Принимая во внимание мнение Экономического и социального комитета(2),

Действуя в порядке, предусмотренном статьей 251 Договора(3),

Тогда как:

(1) Директива Совета 65/65/EEC от 26 января 1965 г. о сближении положений, установленных законом, постановлением или административным действием в отношении лекарственных средств(4) требует, чтобы заявки на получение разрешения на размещение лекарственного препарата на рынке были сопровождается досье, содержащим сведения и документы, относящиеся к результатам испытаний и клинических испытаний, проведенных в отношении продукта. Директива Совета 75/318/EEC от 20 мая 1975 г. о сближении законов государств-членов, касающихся аналитических, фармакотоксикологических и клинических стандартов и протоколов в отношении испытаний лекарственных средств(5), устанавливает единые правила составления досье, включая их представление.

(2) Принятая основа для проведения клинических испытаний на людях основана на защите прав человека и достоинства человека в отношении применения биологии и медицины, как, например, отражено в версии Хельсинкского соглашения 1996 года. Декларация. Защита субъекта клинического исследования обеспечивается посредством оценки риска на основе результатов токсикологических экспериментов перед любым клиническим исследованием, проверки комитетами по этике и компетентными органами государств-членов, а также правил защиты персональных данных.

(3) Лицам, неспособным дать юридическое согласие на клинические исследования, должна быть предоставлена ​​особая защита. На государствах-членах лежит обязанность устанавливать правила на этот счет. Такие лица не могут быть включены в клинические исследования, если те же результаты могут быть получены с использованием лиц, способных дать согласие. Обычно этих лиц следует включать в клинические исследования только тогда, когда есть основания ожидать, что введение лекарственного препарата принесет прямую пользу пациенту, тем самым перевешивая риски. Однако существует необходимость в клинических исследованиях с участием детей для улучшения доступного для них лечения. Дети представляют собой уязвимую группу населения, имеющую физиологические и психологические отличия в развитии от взрослых, что делает исследования, связанные с возрастом и развитием, важными для их пользы. Лекарственные средства, включая вакцины для детей, должны пройти научные испытания перед их широким распространением. Этого можно достичь только путем обеспечения полного изучения лекарственных средств, которые могут иметь значительную клиническую ценность для детей. Клинические испытания, необходимые для этой цели, должны проводиться в условиях, обеспечивающих наилучшую защиту субъектов. Поэтому необходимо установить критерии защиты детей в клинических исследованиях.

(4) В случае других лиц, неспособных дать свое согласие, таких как лица с деменцией, психиатрические пациенты и т. д., включение в клинические исследования в таких случаях должно осуществляться на еще более ограничительной основе. Лекарственные препараты для исследования могут назначаться всем таким лицам только в том случае, если есть основания полагать, что прямая польза для пациента превышает риски. Более того, в таких случаях перед участием в любом таком клиническом исследовании необходимо письменное согласие законного представителя пациента, данное совместно с лечащим врачом.

(5) Понятие законного представителя восходит к действующему национальному законодательству и, следовательно, может включать в себя физических или юридических лиц, орган и/или орган, предусмотренный национальным законодательством.

(6) Для достижения оптимальной защиты здоровья устаревшие или повторяющиеся тесты не будут проводиться ни внутри Сообщества, ни в третьих странах. Поэтому гармонизация технических требований к разработке лекарственных средств должна осуществляться через соответствующие форумы, в частности Международную конференцию по гармонизации.

(7) Для лекарственных препаратов, подпадающих под действие Части А Приложения к Регламенту Совета (ЕЕС) № 2309/93 от 22 июля 1993 г., устанавливающему процедуры Сообщества по выдаче разрешения и надзору за лекарственными средствами для человеческого и ветеринарного применения и устанавливающему Европейское агентство по оценке лекарственных средств(6), включающее продукты, предназначенные для генной или клеточной терапии, предварительное проведение научной оценки Европейским агентством по оценке лекарственных средств (далее именуемое «Агентство») при содействии Комитет по патентованным лекарственным препаратам является обязательным до выдачи Комиссией разрешения на продажу. В ходе этой оценки указанный комитет может запросить полную информацию о результатах клинических исследований, на которых основана заявка на получение регистрационного удостоверения, и, следовательно, о том, каким образом были проведены эти исследования, и тот же комитет может сделать это. вплоть до требования от заявителя такого разрешения на проведение дальнейших клинических испытаний. Поэтому необходимо предусмотреть положение, позволяющее Агентству иметь полную информацию о проведении любого клинического исследования таких лекарственных средств.

(8) Единое заключение для каждого заинтересованного государства-члена ЕС сокращает задержку начала судебного разбирательства, не ставя под угрозу благополучие людей, участвующих в судебном разбирательстве, или исключая возможность отклонения его в определенных местах.

(9) Информация о содержании, начале и прекращении клинического исследования должна быть доступна государствам-членам ЕС, где проводится исследование, и все остальные государства-члены ЕС должны иметь доступ к той же информации. Поэтому необходимо создать европейскую базу данных, объединяющую эту информацию, с должным соблюдением правил конфиденциальности.

(10) Клинические испытания представляют собой сложную операцию, обычно длящуюся один или несколько лет, обычно с участием большого количества участников и нескольких исследовательских площадок, часто в разных государствах-членах ЕС. Текущая практика государств-членов существенно различается в правилах начала и проведения клинических исследований, а требования к их проведению сильно различаются. Таким образом, это приводит к задержкам и осложнениям, наносящим ущерб эффективному проведению таких исследований в Сообществе. Поэтому необходимо упростить и гармонизировать административные положения, регулирующие такие исследования, путем установления четкой, прозрачной процедуры и создания условий, способствующих эффективной координации таких клинических исследований в Сообществе соответствующими органами.

(11) Как правило, разрешение должно быть неявным, т.е. если Комитет по этике проголосовал за и компетентный орган не высказал возражений в течение определенного периода времени, должна быть возможность начать клинические исследования. Однако в исключительных случаях, когда возникают особенно сложные проблемы, должно потребоваться явное письменное разрешение.

(12) К исследуемым лекарственным препаратам следует применять принципы надлежащей производственной практики.

(13) Для маркировки этих продуктов должны быть предусмотрены специальные положения.

(14) Некоммерческие клинические исследования, проводимые исследователями без участия фармацевтической промышленности, могут принести большую пользу заинтересованным пациентам. Таким образом, Директива должна учитывать особое положение исследований, планирование которых не требует особых процессов производства или упаковки, если эти исследования проводятся с лекарственными средствами, имеющими регистрационное удостоверение в значении Директивы 65/65/ЕЕС, произведенными или импортированными. в соответствии с положениями Директив 75/319/EEC и 91/356/EEC, а также у пациентов с теми же характеристиками, что и те, на которых распространяется показание, указанное в настоящем регистрационном удостоверении. Маркировка исследуемых лекарственных средств, предназначенных для исследований такого рода, должна регулироваться упрощенными положениями, изложенными в руководствах по надлежащей производственной практике для исследуемых препаратов и в Директиве 91/356/EEC.

(15) Проверка соответствия стандартам надлежащей клинической практики и необходимость подвергать данные, информацию и документы проверке с целью подтверждения того, что они были надлежащим образом созданы, зарегистрированы и представлены, имеют важное значение для оправдания участия человека. субъекты клинических испытаний.

(16) Лицо, участвующее в судебном разбирательстве, должно дать согласие на проверку личной информации во время проверки компетентными органами и надлежащим образом уполномоченными лицами при условии, что такая личная информация рассматривается как строго конфиденциальная и не подлежит публичному доступу.

(17) Настоящая Директива должна применяться без ущерба для Директивы 95/46/EEC Европейского Парламента и Совета от 24 октября 1995 г. о защите физических лиц в отношении обработки персональных данных и о свободном перемещении таких данных. (7).

(18) Также необходимо предусмотреть мониторинг нежелательных реакций, возникающих в ходе клинических исследований, с использованием процедур надзора (фармаконадзора) Сообщества, чтобы гарантировать немедленное прекращение любого клинического исследования, в котором существует неприемлемый уровень риска.

(19) Меры, необходимые для реализации настоящей Директивы, должны быть приняты в соответствии с Решением Совета 1999/468/EC от 28 июня 1999 г., устанавливающим процедуры осуществления полномочий по реализации, предоставленных Комиссии(8),

ПРИНЯЛИ НАСТОЯЩУЮ ДИРЕКТИВУ:

Статья 1

Объем

1. Настоящая Директива устанавливает конкретные положения, касающиеся проведения клинических исследований, включая многоцентровые исследования, на людях с использованием лекарственных средств, как это определено в Статье 1 Директивы 65/65/ЕЕС, в частности, касающихся внедрения надлежащей клинической практики. Данная Директива не применяется к неинтервенционным исследованиям.

2. Надлежащая клиническая практика представляет собой набор международно признанных этических и научных требований к качеству, которые должны соблюдаться при планировании, проведении, регистрации и составлении отчетов о клинических исследованиях с участием людей. Соблюдение этой передовой практики обеспечивает гарантию того, что права, безопасность и благополучие участников исследований защищены, а результаты клинических испытаний заслуживают доверия.

3. Принципы надлежащей клинической практики и подробные руководства, соответствующие этим принципам, должны быть приняты и, при необходимости, пересмотрены с учетом технического и научного прогресса в соответствии с процедурой, указанной в Статье 21(2).

Эти подробные инструкции публикуются Комиссией.

4. Все клинические исследования, включая исследования биодоступности и биоэквивалентности, должны планироваться, проводиться и сообщаться в соответствии с принципами надлежащей клинической практики.

Статья 2

Определения

Для целей настоящей Директивы применяются следующие определения:

(a) «клиническое исследование»: любое исследование на людях, направленное на обнаружение или проверку клинических, фармакологических и/или других фармакодинамических эффектов одного или нескольких исследуемых лекарственных препаратов и/или выявление любых побочных реакций на один или несколько большее количество исследуемых лекарственных средств и/или изучение всасывания, распределения, метаболизма и выведения одного или нескольких исследуемых лекарственных средств с целью установления его (их) безопасности и/или эффективности;

Сюда входят клинические испытания, проводимые либо в одном центре, либо в нескольких центрах, как в одном, так и в нескольких государствах-членах ЕС;

(b) «многоцентровое клиническое исследование»: клиническое исследование, проводимое в соответствии с единым протоколом, но в более чем одном месте и, следовательно, более чем одним исследователем, в котором места исследования могут быть расположены в одном государстве-члене, в ряд государств-членов и/или в государствах-членах и третьих странах;

(c) «неинтервенционное исследование»: исследование, в ходе которого лекарственный препарат(ы) назначают(ют) в обычном порядке в соответствии с условиями регистрационного удостоверения. Назначение пациенту той или иной терапевтической стратегии не определяется заранее протоколом исследования, но входит в текущую практику, и назначение лекарства четко отделено от решения о включении пациента в исследование. К пациентам не применяются никакие дополнительные процедуры диагностики или мониторинга, а для анализа собранных данных не должны использоваться эпидемиологические методы;

(d) «исследуемый лекарственный препарат»: фармацевтическая форма активного вещества или плацебо, которая тестируется или используется в качестве эталона в клиническом исследовании, включая продукты, уже имеющие регистрационное удостоверение, но используемые или собранные (составленные или упакованные) другим способом. из разрешенной формы, или когда используется для несанкционированного указания, или когда используется для получения дополнительной информации о разрешенной форме;

(д) «спонсор»: физическое лицо, компания, учреждение или организация, которая берет на себя ответственность за инициирование, управление и/или финансирование клинического исследования;

(f) «исследователь»: врач или лицо, занимающееся профессией, согласованной в государстве-члене ЕС для проведения расследований в силу его научной подготовки и требуемого опыта ухода за пациентами. Исследователь несет ответственность за проведение клинического исследования в исследовательском центре. Если исследование проводится группой лиц на месте проведения исследования, следователь является руководителем, ответственным за команду, и может называться главным исследователем;

(g) «брошюра исследователя»: подборка клинических и доклинических данных об исследуемом лекарственном средстве или продуктах, которые имеют отношение к изучению продукта или продуктов на людях;

(h) «протокол»: документ, описывающий цель(и), дизайн, методологию, статистические соображения и организацию исследования. Термин «протокол» относится к протоколу, последующим версиям протокола и поправкам к протоколу;

(i) «субъект»: лицо, которое участвует в клиническом исследовании либо в качестве получателя исследуемого лекарственного препарата, либо в качестве контрольного препарата;

(j) «информированное согласие»: решение об участии в клиническом исследовании, которое должно быть написано, датировано и подписано, принятое свободно после надлежащего информирования о его характере, значении, последствиях и рисках и надлежащим образом документированного любым лицом, способным дачи согласия или, если лицо не способно дать согласие, его законного представителя; если заинтересованное лицо не может писать, устное согласие в присутствии хотя бы одного свидетеля может быть дано в исключительных случаях, как это предусмотрено национальным законодательством.

(k) «комитет по этике»: независимый орган в государстве-члене, состоящий из медицинских работников и членов, не являющихся медицинскими работниками, в обязанности которых входит защита прав, безопасности и благополучия людей, участвующих в исследовании, а также обеспечение общественных гарантий. такой защиты, среди прочего, выражая мнение о протоколе судебного разбирательства, пригодности следователей и адекватности средств, а также о методах и документах, которые будут использоваться для информирования субъектов исследования и получения их информированного согласия;

(l) «инспекция»: действие компетентного органа по проведению официальной проверки документов, объектов, записей, механизмов обеспечения качества и любых других ресурсов, которые, по мнению компетентного органа, имеют отношение к клиническому исследованию и которые могут находиться на месте проведения исследования, на объектах спонсора и/или контрактной исследовательской организации либо на других объектах, проверку которых компетентный орган считает целесообразным;

(m) «нежелательное явление»: любое неблагоприятное медицинское явление у пациента или субъекта клинического исследования, которому вводили лекарственный препарат, и которое не обязательно имеет причинно-следственную связь с данным лечением;

(n) «побочная реакция»: все нежелательные и непреднамеренные реакции на исследуемый лекарственный препарат, связанные с любой введенной дозой;

(o) «серьезное нежелательное явление или серьезная нежелательная реакция»: любое неблагоприятное медицинское явление или эффект, который при любой дозе приводит к смерти, является опасным для жизни, требует госпитализации или продления существующей госпитализации, приводит к стойкой или значительной инвалидности или недееспособности, или является врожденной аномалией или врожденным дефектом;

(p) «неожиданная нежелательная реакция»: нежелательная реакция, характер или тяжесть которой не соответствует соответствующей информации о продукте (например, брошюре исследователя о несанкционированном исследуемом продукте или кратком описании характеристик разрешенного продукта).

Статья 3

Защита субъектов клинических исследований

1. Настоящая Директива применяется без ущерба для национальных положений о защите субъектов клинических исследований, если они являются более всеобъемлющими, чем положения настоящей Директивы, и соответствуют процедурам и срокам, указанным в ней. Государства-члены должны, если они еще этого не сделали, принять подробные правила для защиты от злоупотреблений лиц, которые не способны дать свое осознанное согласие.

2. Клиническое исследование может быть проведено только в том случае, если, в частности:

(а) прогнозируемые риски и неудобства были сопоставлены с ожидаемой пользой для отдельного субъекта исследования и других нынешних и будущих пациентов. Клиническое исследование может быть начато только в том случае, если Комитет по этике и/или компетентный орган придет к выводу, что ожидаемая терапевтическая польза и польза для общественного здравоохранения оправдывают риски, и может быть продолжено только при условии постоянного контроля за соблюдением этого требования;

(b) субъект исследования или, если лицо не может дать информированное согласие, его законный представитель имел возможность в ходе предварительного интервью со следователем или членом следственной группы понять цели, риски и неудобства о судебном разбирательстве и условиях, в которых оно будет проводиться, а также был проинформирован о своем праве отказаться от судебного разбирательства в любое время;

(c) права субъекта на физическую и психическую неприкосновенность, на неприкосновенность частной жизни и на защиту касающихся его данных в соответствии с Директивой 95/46/ЕС гарантированы;

(d) субъект исследования или, если лицо не может дать информированное согласие, его законный представитель дал свое письменное согласие после того, как был проинформирован о характере, значении, последствиях и рисках клинического исследования; если лицо не может писать, устное согласие в присутствии хотя бы одного свидетеля может быть дано в исключительных случаях, предусмотренных национальным законодательством;

(e) субъект может без какого-либо ущерба выйти из клинического исследования в любое время, отозвав свое информированное согласие;

(f) были предусмотрены положения о страховании или возмещении ответственности исследователя и спонсора.

3. Медицинская помощь, оказываемая субъектам, и медицинские решения, принимаемые от их имени, являются ответственностью врача, имеющего соответствующую квалификацию, или, при необходимости, квалифицированного стоматолога.

4. Субъекту должно быть предоставлено контактное лицо, где он может получить дополнительную информацию.

Статья 4

Клинические испытания на несовершеннолетних

Помимо любых других соответствующих ограничений, клиническое исследование на несовершеннолетних может быть проведено только в том случае, если:

(а) было получено информированное согласие родителей или законного представителя; согласие должно отражать предполагаемую волю несовершеннолетнего и может быть отозвано в любое время без ущерба для несовершеннолетнего;

(b) несовершеннолетний получил информацию в соответствии со своей способностью понимания от персонала, имеющего опыт работы с несовершеннолетними, относительно исследования, рисков и преимуществ;

(c) явное желание несовершеннолетнего, способного сформировать мнение и оценить эту информацию, отказаться от участия или быть исключенным из клинического исследования в любое время рассматривается исследователем или, при необходимости, главным исследователем;

(d) не предоставляется никаких стимулов или финансовых поощрений, кроме компенсации;

(e) от клинического исследования получена некоторая прямая польза для группы пациентов и только в том случае, если такое исследование необходимо для проверки данных, полученных в ходе клинических исследований на лицах, способных дать информированное согласие, или с помощью других методов исследования; кроме того, такие исследования должны либо относиться непосредственно к клиническому состоянию, от которого страдает соответствующий несовершеннолетний, либо иметь такой характер, чтобы его можно было проводить только на несовершеннолетних;

(f) соблюдались соответствующие научные руководящие принципы Агентства;

(g) клинические испытания были разработаны таким образом, чтобы свести к минимуму боль, дискомфорт, страх и любой другой предсказуемый риск, связанный с заболеванием и стадией развития; как порог риска, так и степень бедствия должны быть специально определены и постоянно контролироваться;

(h) Комитет по этике, обладающий педиатрическим опытом или получив рекомендации по клиническим, этическим и психосоциальным проблемам в области педиатрии, одобрил протокол; и

(i) интересы пациента всегда преобладают над интересами науки и общества.

Статья 5

Клинические испытания на недееспособных взрослых, не способных дать информированное юридическое согласие

В случае других лиц, неспособных дать информированное юридическое согласие, применяются все соответствующие требования, перечисленные для лиц, способных дать такое согласие. Помимо указанных требований, включение в клинические исследования недееспособных взрослых лиц, не давших или не отказавшихся от информированного согласия до наступления их недееспособности, допускается только в случае:

(a) было получено информированное согласие законного представителя; согласие должно отражать предполагаемую волю субъекта и может быть отозвано в любое время без ущерба для субъекта;

(b) лицо, не способное дать информированное юридическое согласие, получило информацию в соответствии со своей способностью понимать исследование, риски и преимущества;

(c) явное желание субъекта, который способен сформировать мнение и оценить эту информацию, отказаться от участия в клиническом исследовании или выйти из него в любое время рассматривается исследователем или, при необходимости, главным исследователем;

(d) не предоставляется никаких стимулов или финансовых поощрений, кроме компенсации;

(e) такое исследование необходимо для проверки данных, полученных в ходе клинических испытаний на лицах, способных дать информированное согласие, или с помощью других методов исследования, и напрямую связано с опасным для жизни или изнурительным клиническим состоянием, от которого страдает соответствующий недееспособный взрослый человек;

(f) клинические испытания были разработаны таким образом, чтобы свести к минимуму боль, дискомфорт, страх и любой другой предсказуемый риск, связанный с заболеванием и стадией развития; как порог риска, так и степень бедствия должны быть специально определены и постоянно контролироваться;

(g) Комитет по этике, обладающий опытом в отношении соответствующего заболевания и соответствующей популяции пациентов или получив рекомендации по клиническим, этическим и психосоциальным вопросам в области соответствующего заболевания и соответствующей популяции пациентов, одобрил протокол;

(з) интересы пациента всегда преобладают над интересами науки и общества; и

(i) есть основания ожидать, что введение исследуемого лекарственного препарата принесет пользу пациенту, перевешивающую риски, или не создаст никакого риска вообще.

Статья 6

Комитет по этике

1. В целях проведения клинических исследований государства-члены должны принять меры, необходимые для создания и деятельности комитетов по этике.

2. Комитет по этике должен высказать свое мнение до начала клинического исследования по любому запрошенному вопросу.

3. При подготовке заключения Комитет по этике учитывает, в частности:

(a) актуальность клинического исследования и его дизайн;

(b) является ли оценка ожидаемых выгод и рисков, как того требует статья 3(2)(a), удовлетворительной и обоснованы ли выводы;

(в) протокол;

(d) пригодность исследователя и вспомогательного персонала;

(д) брошюра исследователя;

(f) качество объектов;

(g) адекватность и полнота письменной информации, которая должна быть предоставлена, и процедура, которой необходимо следовать с целью получения информированного согласия, а также обоснование исследования лиц, неспособных дать информированное согласие, в отношении конкретных ограничений, изложенных в Статье 3. ;

(h) положение о возмещении или компенсации в случае травмы или смерти, связанных с клиническим исследованием;

(i) любое страхование или возмещение ответственности исследователя и спонсора;

(j) суммы и, при необходимости, механизмы вознаграждения или компенсации исследователям и субъектам исследования, а также соответствующие аспекты любого соглашения между спонсором и центром;

(k) порядок набора субъектов.

4. Несмотря на положения настоящей статьи, государство-член может решить, что компетентный орган, назначенный им для целей статьи 9, несет ответственность за рассмотрение и дачу заключения по вопросам, указанным в параграфе 3. (h), (i) и (j) настоящей статьи.

Когда государство-член пользуется этим положением, оно должно уведомить Комиссию, другие государства-члены и Агентство.

5. Комитет по этике должен иметь максимум 60 дней с даты получения действительного заявления, чтобы дать свое мотивированное заключение заявителю и компетентному органу соответствующего государства-члена.

6. В период рассмотрения заявления о заключении Комитет по этике может направить один запрос о предоставлении информации, дополнительной к уже предоставленной заявителем. Срок, указанный в пункте 5, приостанавливается до получения дополнительной информации.

7. Никакое продление 60-дневного периода, упомянутого в параграфе 5, не допускается, за исключением случаев исследований лекарственных средств для генной терапии или терапии соматическими клетками или лекарственных средств, содержащих генетически модифицированные организмы. В этом случае допускается продление максимум на 30 дней. Для этих продуктов этот 90-дневный период может быть продлен еще на 90 дней в случае консультации группы или комитета в соответствии с правилами и процедурами соответствующих государств-членов. В случае ксеногенной клеточной терапии срок действия разрешения не ограничен.

Статья 7

Единое мнение

Для многоцентровых клинических исследований, ограниченных территорией одного государства-члена, государства-члены должны установить процедуру, предусматривающую, независимо от количества комитетов по этике, принятие единого заключения для этого государства-члена.

В случае многоцентровых клинических исследований, проводимых более чем в одном государстве-члене ЕС одновременно, единое заключение должно быть дано для каждого государства-члена ЕС, участвующего в клиническом исследовании.

Статья 8

Подробное руководство

Комиссия, по согласованию с государствами-членами и заинтересованными сторонами, должна составить и опубликовать подробное руководство по формату заявки и документации, которая должна быть представлена ​​в заявке на получение заключения комитета по этике, в частности, относительно информации, которая предоставляется субъектам, и о соответствующие меры защиты персональных данных.

Статья 9

Начало клинического исследования

1. Государства-члены должны принять меры, необходимые для обеспечения соблюдения процедуры, описанной в настоящей статье, для начала клинического исследования.

Спонсор не может начать клиническое исследование до тех пор, пока Комитет по этике не вынесет положительное заключение, а также при условии, что компетентный орган соответствующего государства-члена не проинформировал спонсора о каких-либо основаниях для непринятия. Процедуры принятия этих решений могут выполняться параллельно или нет, в зависимости от спонсора.

2. Перед началом любого клинического исследования спонсор должен подать действительный запрос на получение разрешения в компетентный орган государства-члена, в котором спонсор планирует провести клиническое исследование.

3. Если компетентный орган государства-члена уведомляет спонсора о причинах непринятия, спонсор может только один раз изменить содержание запроса, указанного в параграфе 2, чтобы должным образом принять во внимание указанные основания. . Если спонсор не вносит соответствующие изменения в запрос, запрос считается отклоненным, и клиническое исследование не может быть начато.

4. Рассмотрение действительного запроса на получение разрешения компетентным органом, как указано в пункте 2, должно осуществляться как можно быстрее и не может превышать 60 дней. Государства-члены ЕС могут установить более короткий период, чем 60 дней, в пределах своей зоны ответственности, если это соответствует существующей практике. Тем не менее, компетентный орган может уведомить спонсора до окончания этого периода об отсутствии оснований для непринятия.

Никакое дальнейшее продление периода, указанного в первом подпараграфе, не допускается, за исключением случаев исследований лекарственных средств, перечисленных в параграфе 6, для которых допускается продление максимум на 30 дней. Для этих продуктов этот 90-дневный период может быть продлен еще на 90 дней в случае консультации группы или комитета в соответствии с правилами и процедурами соответствующих государств-членов. В случае ксеногенной клеточной терапии срок действия разрешения не ограничен.

5. Без ущерба для параграфа 6, перед началом клинических исследований может потребоваться письменное разрешение для таких исследований лекарственных средств, которые не имеют разрешения на продажу в значении Директивы 65/65/ЕЕС и упоминаются в Части А Приложение к Регламенту (ЕЕС) № 2309/93, и другие лекарственные средства с особыми характеристиками, такие как лекарственные средства, активный ингредиент или активные ингредиенты которых являются биологическим продуктом или биологическими продуктами человеческого или животного происхождения, или содержат биологические продукты. компоненты человеческого или животного происхождения или для производства которых требуются такие компоненты.

6. Перед началом клинических исследований лекарственных средств для генной терапии, терапии соматическими клетками, включая терапию ксеногенными клетками, и всех лекарственных препаратов, содержащих генетически модифицированные организмы, необходимо получить письменное разрешение. Запрещается проводить какие-либо испытания генной терапии, которые приводят к модификации генетической идентичности зародышевой линии субъекта.

7. Настоящее разрешение выдается без ущерба для применения Директив Совета 90/219/EEC от 23 апреля 1990 г. о ограниченном использовании генетически модифицированных микроорганизмов(9) и 90/220/EEC от 23 апреля 1990 г. о преднамеренном выброс в окружающую среду генетически модифицированных организмов(10).

8. По согласованию с государствами-членами Комиссия должна разработать и опубликовать подробное руководство по:

(a) формат и содержание запроса, указанного в параграфе 2, а также документацию, которая должна быть представлена ​​в поддержку этого запроса, о качестве и производстве исследуемого лекарственного препарата, любых токсикологических и фармакологических исследованиях, протоколе и клинической информации. об исследуемом лекарственном средстве, включая брошюру исследователя;

(b) представление и содержание предлагаемой поправки, упомянутой в пункте (a) статьи 10 о существенных поправках, внесенных в протокол;

(c) заявление об окончании клинического исследования.

Статья 10

Проведение клинического исследования

В порядок проведения клинического исследования могут быть внесены изменения в порядке, описанном ниже:

(а) после начала клинического исследования спонсор может внести изменения в протокол. Если эти поправки существенны и могут повлиять на безопасность субъектов исследования или изменить интерпретацию научных документов, подтверждающих проведение исследования, или если они существенны по другим причинам, спонсор должен уведомить об этом компетентного органы государства-члена или соответствующих государств-членов о причинах и содержании этих поправок и должны информировать соответствующий комитет или комитеты по этике в соответствии со Статьями 6 и 9.

На основании деталей, указанных в статье 6(3) и в соответствии со статьей 7, Комитет по этике должен дать заключение в течение максимум 35 дней с даты получения предлагаемой поправки в надлежащей форме. Если это мнение неблагоприятно, спонсор может не реализовать поправку к протоколу.

Если мнение Этического комитета положительное и компетентные органы государств-членов не выдвинули оснований для непринятия указанных существенных изменений, спонсор приступает к проведению клинического исследования по измененному протоколу. Если это не так, спонсор должен либо принять во внимание основания для непринятия и соответствующим образом адаптировать предлагаемую поправку к протоколу, либо отозвать предложенную поправку;

(b) без ущерба для пункта (a), с учетом обстоятельств, в частности, возникновения любого нового события, связанного с проведением исследования или разработкой исследуемого лекарственного препарата, когда это новое событие может повлиять на безопасность Субъектов спонсор и исследователь должны принять соответствующие срочные меры безопасности для защиты субъектов от любой непосредственной опасности. Спонсор должен немедленно проинформировать компетентные органы о таких новых событиях и принятых мерах и обеспечить одновременное уведомление Комитета по этике;

(c) в течение 90 дней после окончания клинического исследования спонсор должен уведомить компетентные органы соответствующего государства-члена или государств-членов и Комитет по этике о завершении клинического исследования. Если судебное разбирательство необходимо прекратить досрочно, этот срок должен быть сокращен до 15 дней и четко объяснены причины.

Статья 11

Обмен информацией

1. Государства-члены, на территории которых проводится клиническое исследование, вносят в европейскую базу данных, доступную только компетентным органам государств-членов, Агентству и Комиссии:

(a) выдержки из запроса на получение разрешения, упомянутого в Статье 9(2);

(b) любые изменения, внесенные в запрос, как это предусмотрено в Статье 9(3);

(c) любые поправки, внесенные в протокол, как это предусмотрено в пункте а статьи 10;

(d) положительное заключение Комитета по этике;

(д) заявление об окончании клинического исследования; и

(f) ссылку на проверки, проведенные на предмет соответствия надлежащей клинической практике.

2. По обоснованному запросу любого государства-члена, Агентства или Комиссии компетентный орган, которому был подан запрос на авторизацию, должен предоставить всю дополнительную информацию, касающуюся рассматриваемого клинического исследования, кроме данных, уже имеющихся в европейской базе данных.

3. По согласованию с государствами-членами Комиссия должна разработать и опубликовать подробное руководство по соответствующим данным, которые должны быть включены в эту европейскую базу данных, которую она использует при содействии Агентства, а также методы электронной связи данные. Разработанное таким образом подробное руководство должно гарантировать строгое соблюдение конфиденциальности данных.

Статья 12

Приостановление судебного разбирательства или нарушения

1. Если государство-член имеет объективные основания полагать, что условия запроса на получение разрешения, указанные в статье 9(2), больше не соблюдаются, или имеет информацию, вызывающую сомнения в безопасности или научной обоснованности клинического исследования, оно может приостановить или запретить клиническое исследование и уведомить об этом спонсора.

Прежде чем государство-член примет свое решение, оно должно, за исключением случаев, когда существует неизбежный риск, запросить мнение спонсора и/или исследователя, которое должно быть высказано в течение одной недели.

В этом случае соответствующий компетентный орган должен немедленно проинформировать другие компетентные органы, соответствующий Комитет по этике, Агентство и Комиссию о своем решении приостановить или запретить исследование и о причинах такого решения.

2. Если компетентный орган имеет объективные основания полагать, что спонсор или следователь или любое другое лицо, участвовавшее в проведении исследования, больше не выполняет установленные обязательства, он незамедлительно информирует его об этом с указанием порядка действий, которые он должен предпринять. необходимо принять меры для исправления такого положения вещей. Соответствующий компетентный орган должен немедленно проинформировать Комитет по этике, другие компетентные органы и Комиссию о своих действиях.

Статья 13

Производство и импорт исследуемых лекарственных средств

1. Государства-члены должны принять все необходимые меры для обеспечения того, чтобы производство или импорт исследуемых лекарственных средств подвергались лицензированию. Для получения разрешения заявитель и впоследствии владелец разрешения должен соответствовать как минимум требованиям, определенным в соответствии с процедурой, указанной в статье 21(2).

2. Государства-члены ЕС должны принять все необходимые меры для обеспечения того, чтобы держатель разрешения, упомянутого в параграфе 1, постоянно и непрерывно имел в своем распоряжении услуги по крайней мере одного квалифицированного лица, которое в соответствии с условиями, изложенными в Статье 23 вторая Директива Совета 75/319/EEC от 20 мая 1975 г. о сближении положений, установленных законом, постановлением или административными действиями в отношении патентованных лекарственных средств(11), несет ответственность, в частности, за выполнение обязанностей, указанных в параграфе 3 Эта статья.

3. Государства-члены должны принять все необходимые меры для обеспечения того, чтобы квалифицированное лицо, указанное в статье 21 Директивы 75/319/ЕЕС, без ущерба для его отношений с производителем или импортером, несло ответственность в контексте процедур, упомянутых в документе. в статье 25 указанной Директивы, для обеспечения:

(a) в случае исследуемых лекарственных средств, произведенных в соответствующем государстве-члене, каждая серия лекарственных средств была изготовлена ​​и проверена в соответствии с требованиями Директивы Комиссии 91/356/EEC от 13 июня 1991 г., устанавливающей принципы и руководящие принципы надлежащей производственной практики лекарственных средств для использования человеком(12), файл спецификации продукта и информация, сообщаемая в соответствии со статьей 9(2) настоящей Директивы;

(b) в случае исследуемых лекарственных препаратов, произведенных в третьей стране, каждая производственная партия была изготовлена ​​и проверена в соответствии со стандартами надлежащей производственной практики, по меньшей мере эквивалентными тем, которые изложены в Директиве Комиссии 91/356/EEC, в в соответствии с файлом спецификации продукта, и что каждая производственная партия была проверена в соответствии с информацией, сообщенной в соответствии со статьей 9 (2) настоящей Директивы;

(c) в случае исследуемого лекарственного препарата, который является препаратом сравнения из третьей страны и имеет регистрационное удостоверение, если документация, удостоверяющая, что каждая производственная партия была произведена в условиях, по крайней мере, эквивалентных стандартам хорошего производства На практике, указанной выше, невозможно получить подтверждение того, что каждая производственная партия прошла все соответствующие анализы, испытания или проверки, необходимые для подтверждения ее качества в соответствии с информацией, сообщенной в соответствии со статьей 9 (2) настоящей Директивы.

Подробное руководство по элементам, которые следует принимать во внимание при оценке продукции с целью выпуска партий на территории Сообщества, должно быть составлено в соответствии с руководящими принципами надлежащей производственной практики, и, в частности, Приложением 13 к указанным руководящим принципам. Такие руководящие принципы будут приняты в соответствии с процедурой, указанной в статье 21(2) настоящей Директивы, и опубликованы в соответствии со статьей 19а Директивы 75/319/EEC.

В той степени, в которой соблюдаются положения, изложенные в пунктах (a), (b) или (c), исследуемые лекарственные препараты не подлежат каким-либо дальнейшим проверкам, если они импортируются в другое государство-член вместе с сертификатом выпуска серии, подписанным квалифицированным специалистом. человек.

4. Во всех случаях квалифицированное лицо должно подтвердить в реестре или эквивалентном документе, что каждая производственная партия соответствует положениям настоящей статьи. Указанный реестр или эквивалентный документ должен поддерживаться в актуальном состоянии по мере осуществления операций и оставаться в распоряжении представителей компетентного органа в течение периода, указанного в положениях соответствующих государств-членов ЕС. Этот период в любом случае должен составлять не менее пяти лет.

5. Любое лицо, осуществляющее деятельность в качестве квалифицированного лица, указанного в Статье 21 Директивы 75/319/ЕЕС, в отношении исследуемых лекарственных средств в момент применения настоящей Директивы в государстве-члене ЕС, где находится это лицо, но без соблюдения требований условиях, изложенных в статьях 23 и 24 этой Директивы, должно быть разрешено продолжать эту деятельность в соответствующем государстве-члене.

Статья 14

Маркировка

Сведения, которые должны быть указаны как минимум на официальном языке(ах) государства-члена на внешней упаковке исследуемых лекарственных средств или, при отсутствии внешней упаковки, на непосредственной упаковке, должны быть опубликованы Комиссией в соответствии с надлежащей производственной практикой. руководящие принципы по исследуемым лекарственным средствам, принятые в соответствии со статьей 19а Директивы 75/319/ЕЕС.

Кроме того, в настоящих руководствах должны быть установлены адаптированные положения, касающиеся маркировки исследуемых лекарственных средств, предназначенных для клинических исследований и обладающих следующими характеристиками:

- планирование исследования не требует особых процессов производства или упаковки;

- исследование проводится с лекарственными средствами, имеющими в государствах-членах ЕС, участвующих в исследовании, регистрационное удостоверение в значении Директивы 65/65/ЕЕС, произведенное или импортированное в соответствии с положениями Директивы 75/319/ЕЕС;

- пациенты, участвующие в исследовании, имеют те же характеристики, что и пациенты, на которые распространяется показание, указанное в вышеупомянутом разрешении.

Статья 15

Проверка соответствия исследуемых лекарственных средств надлежащей клинической и производственной практике.

1. Для проверки соблюдения положений о надлежащей клинической и производственной практике государства-члены должны назначать инспекторов для проверки площадок, затронутых любым проводимым клиническим исследованием, в частности, испытательной площадки или площадок, производственной площадки исследуемого лекарственного препарата, любой используемой лаборатории. для анализов в ходе клинического исследования и/или на территории спонсора.

Инспекции проводятся компетентным органом соответствующего государства-члена, который информирует Агентство; они проводятся от имени Сообщества, а результаты признаются всеми другими государствами-членами. Эти инспекции должны координироваться Агентством в рамках его полномочий, предусмотренных Регламентом (ЕЭС) № 2309/93. Государство-член может запросить помощь у другого государства-члена в этом вопросе.

2. По итогам проверки составляется акт проверки. Он должен быть доступен спонсору, сохраняя при этом конфиденциальность. Он может быть предоставлен другим государствам-членам, Комитету по этике и Агентству по их мотивированному запросу.

3. По запросу Агентства, в рамках его полномочий, предусмотренных Регламентом (ЕЭС) № 2309/93, или одного из заинтересованных государств-членов, и после консультаций с заинтересованными государствами-членами, Комиссия может запросить новая проверка должна проводиться в том случае, если проверка соблюдения настоящей Директивы выявит различия между государствами-членами.

4. В соответствии с любыми договоренностями, которые могут быть заключены между Сообществом и третьими странами, Комиссия, по получении мотивированного запроса от государства-члена или по своей собственной инициативе, или государство-член может предложить, чтобы место проведения испытаний и/или помещения спонсора и/или производителя, расположенного в третьей стране, проходят проверку. Инспекция должна проводиться инспекторами Сообщества, имеющими соответствующую квалификацию.

5. Подробные инструкции по документации, относящейся к клиническому исследованию, которая должна представлять собой мастер-файл по исследованию, архивированию, квалификации инспекторов и процедурам проверки для проверки соответствия рассматриваемого клинического исследования настоящей Директиве, должны быть приняты и пересмотрены в в соответствии с процедурой, указанной в статье 21(2).

Статья 16

Уведомление о нежелательных явлениях

1. Исследователь должен немедленно сообщать спонсору обо всех серьезных нежелательных явлениях, за исключением тех, которые в протоколе или брошюре исследователя указаны как не требующие немедленного сообщения. За немедленным отчетом должны следовать подробные письменные отчеты. В немедленных и последующих отчетах субъекты должны идентифицироваться по уникальным кодовым номерам, присвоенным последним.

2. О нежелательных явлениях и/или отклонениях лабораторных показателей, определенных в протоколе как критически важные для оценки безопасности, необходимо сообщать спонсору в соответствии с требованиями отчетности и в течение периодов времени, указанных в протоколе.

3. В случае сообщения о смерти субъекта исследователь должен предоставить спонсору и Комитету по этике любую запрошенную дополнительную информацию.

4. Спонсор должен вести подробный учет всех нежелательных явлений, о которых ему сообщил исследователь или исследователи. Эти записи должны быть представлены государствам-членам, на территории которых проводится клиническое исследование, по их запросу.

Статья 17

Уведомление о серьезных побочных реакциях

1. (a) Спонсор должен гарантировать, что вся соответствующая информация о предполагаемых серьезных неожиданных побочных реакциях, которые являются фатальными или опасными для жизни, регистрируется и сообщается как можно скорее компетентным органам во всех заинтересованных государствах-членах, а также в Комитет по этике. , и в любом случае не позднее, чем через семь дней после того, как спонсору станет известно о таком случае, и что соответствующая информация о последующих действиях будет впоследствии сообщена в течение дополнительных восьми дней.

(b) Обо всех других подозреваемых серьезных неожиданных побочных реакциях необходимо сообщать соответствующим компетентным органам и соответствующему Комитету по этике как можно скорее, но не позднее, чем в течение пятнадцати дней с момента первого уведомления спонсора.

(c) Каждое государство-член должно обеспечить регистрацию всех предполагаемых неожиданных серьезных побочных реакций на исследуемый лекарственный препарат, о которых было доведено его внимание.

(d) Спонсор также должен информировать всех исследователей.

2. Раз в год в течение клинического исследования спонсор должен предоставлять государствам-членам, на территории которых проводится клиническое исследование, и Комитету по этике список всех подозреваемых серьезных нежелательных реакций, произошедших за этот период, и отчет о безопасность субъектов.

3. (a) Каждое государство-член должно следить за тем, чтобы все предполагаемые неожиданные серьезные побочные реакции на исследуемый лекарственный препарат, о которых было доведено его внимание, немедленно вносились в европейскую базу данных, к которой в соответствии со Статьей 11(1) относятся только компетентные органы государств-членов, Агентство и Комиссия должны иметь доступ.

(b) Агентство должно сделать информацию, сообщенную спонсором, доступной компетентным органам государств-членов.

Статья 18

Руководство по отчетам

Комиссия, по согласованию с Агентством, государствами-членами и заинтересованными сторонами, должна составить и опубликовать подробное руководство по сбору, проверке и представлению отчетов о нежелательных явлениях/реакциях, а также процедурам расшифровки неожиданных серьезных побочных реакций.

Статья 19

Основные положения

Настоящая Директива не наносит ущерба гражданской и уголовной ответственности спонсора или исследователя. Для этого в Сообществе должен быть зарегистрирован спонсор или законный представитель спонсора.

Если государства-члены не установили точные условия для исключительных обстоятельств, исследуемые лекарственные средства и, в зависимости от обстоятельств, устройства, используемые для их введения, должны предоставляться спонсором бесплатно.

Государства-члены должны информировать Комиссию о таких условиях.

Статья 20

Адаптация к научно-техническому прогрессу

Настоящая Директива должна быть адаптирована с учетом научно-технического прогресса в соответствии с процедурой, указанной в Статье 21(2).

Статья 21

Процедура комитета

1. Комиссии будет оказывать помощь Постоянный комитет по лекарственным препаратам для использования человеком, созданный в соответствии со статьей 2b Директивы 75/318/EEC (далее именуемый «Комитет»).

2. Если делается ссылка на настоящий параграф, применяются статьи 5 и 7 Решения 1999/468/EC с учетом положений его статьи 8.

Период, упомянутый в статье 5(6) Решения 1999/468/EC, устанавливается в размере трех месяцев.

3. Комитет принимает свои правила процедуры.

Статья 22

Приложение

1. Государства-члены должны принять и опубликовать до 1 мая 2003 г. законы, нормативные акты и административные положения, необходимые для соблюдения настоящей Директивы. Они должны немедленно проинформировать об этом Комиссию.

Они должны применять эти положения не позднее 1 мая 2004 года.

Когда государства-члены ЕС принимают эти положения, они должны содержать ссылку на настоящую Директиву или сопровождаться такой ссылкой в ​​случае их официальной публикации. Методы такой ссылки устанавливаются государствами-членами.

2. Государства-члены должны сообщить Комиссии текст положений национального законодательства, которые они принимают в области, регулируемой настоящей Директивой.

Статья 23

Вступление в силу

Настоящая Директива вступает в силу в день ее публикации в Официальном журнале Европейских сообществ.

Статья 24

Адресаты

Данная Директива адресована государствам-членам.

Совершено в Люксембурге 4 апреля 2001 года.

За Европейский Парламент

Президент

Н. Фонтейн

Для Совета

Президент

Б. Розенгрен

(1) OJ C 306, 8.10.1997, с. 9 и

OJ C 161, 8 июня 1999 г., с. 5.

(2) OJ C 95, 30 марта 1998 г., с. 1.

(3) Заключение Европейского парламента от 17 ноября 1998 г. (ОЖ C 379, 7.12.1998, стр. 27). Общая позиция Совета от 20 июля 2000 г. (ОЖ C 300, 20.10.2000, стр. 32) и Решение Европейского парламента от 12 декабря 2000 г. Решение Совета от 26 февраля 2001 г.

(4) ОЖ 22, 9 февраля 1965 г., с. 1/65. Директива с последними поправками, внесенными Директивой Совета 93/39/EEC (OJ L 214, 24.8.1993, стр. 22).

(5) OJ L 147, 9 июня 1975 г., с. 1. Директива с последними поправками, внесенными Директивой Комиссии 1999/83/EC (OJ L 243, 15 сентября 1999 г., стр. 9).

(6) OJ L 214, 24 августа 1993 г., с. 1. Регламент с поправками, внесенными Регламентом Комиссии (ЕС) № 649/98 (ОЖ L 88, 24 марта 1998 г., стр. 7).

(7) OJ L 281, 23.11.1995, с. 31.

(8) OJ L 184, 17 июля 1999 г., с. 23.

(9) OJ L 117, 8 мая 1990 г., с. 1. Директива с последними поправками, внесенными Директивой 98/81/EC (OJ L 330, 5.12.1998, стр. 13).

(10) OJ L 117, 8 мая 1990 г., с. 15. Директива с последними поправками, внесенными Директивой Комиссии 97/35/EC (OJ L 169, 27.6.1997, стр. 72).

(11) OJ L 147, 9 июня 1975 г., с. 13. Директива с последними поправками, внесенными Директивой Совета 93/39/EC (OJ L 214, 24.8.1993, стр. 22).

(12) OJ L 193, 17 июля 1991 г., с. 30.