Директива Комиссии 94/79/EC от 21 декабря 1994 г., вносящая поправки в Директиву Совета 91/414/EEC относительно размещения средств защиты растений на рынке.

ДИРЕКТИВА КОМИССИИ 94/79/EC от 21 декабря 1994 г., вносящая поправки в Директиву Совета 91/414/EEC относительно размещения средств защиты растений на рынке.

КОМИССИЯ ЕВРОПЕЙСКИХ СООБЩЕСТВ,

Принимая во внимание Договор о создании Европейского сообщества,

Принимая во внимание Директиву Совета 91/414/EEC от 15 июля 1991 г. о размещении средств защиты растений на рынке (1), с последними поправками, внесенными Директивой 94/43/EC (2), и в частности Статьей 18 (2) этого,

Принимая во внимание, что Приложения II и III к Директиве 91/414/EEC устанавливают требования к досье, которое должно быть представлено заявителями соответственно для включения активного вещества в Приложение I и для разрешения продукта для защиты растений;

Принимая во внимание, что в Приложениях II и III необходимо как можно точнее указать заявителям любые подробности требуемой информации, такие как обстоятельства, условия и технические протоколы, в соответствии с которыми должны быть получены определенные данные; поскольку эти положения должны быть введены как можно скорее, чтобы позволить заявителям использовать их при подготовке своих файлов;

Поскольку теперь возможно ввести большую точность в отношении требований к данным, касающихся токсикологических исследований и исследований метаболизма действующего вещества, предусмотренных в Разделе 5 Части А Приложения II;

Поскольку теперь также возможно ввести большую точность в отношении требований к данным, касающихся токсикологических исследований средств защиты растений, предусмотренных в Разделе 7 Части А Приложения II;

Поскольку меры, предусмотренные настоящей Директивой, соответствуют мнению Постоянного комитета по здоровью растений,

ПРИНЯЛ НАСТОЯЩУЮ ДИРЕКТИВУ:

Статья 1

В Директиву 91/414/EEC внесены следующие поправки:

1. в Части А Приложения II раздел, озаглавленный «5. Токсикологические исследования и исследования метаболизма действующего вещества» заменено Приложением I к настоящему стандарту;

2. в Части А Приложения III раздел, озаглавленный «7. Токсикологические исследования» заменено Приложением II к настоящему документу;

3. Пункт 1.2 введения к Приложениям II и III заменяется следующим: «1.2, где это применимо, быть составлено с использованием руководств по испытаниям в соответствии с последней принятой версией, упомянутой или описанной в настоящем Приложении; в случае исследований, начатых до вступления в силу изменения настоящего Приложения, информация должна быть получена с использованием соответствующих руководств по испытаниям, валидированных на международном или национальном уровне, или, в случае их отсутствия, руководств по испытаниям, принятых компетентным органом;'

4. в пункте 1.3 введения к Приложениям II и III в конце добавляются следующие слова: «в частности, когда в настоящем Приложении делается ссылка на метод ЕЭС, который заключается в переносе метода, разработанного международным организации (например, ОЭСР), государства-члены могут согласиться с тем, что требуемая информация генерируется в соответствии с последней версией этого метода, если на момент начала исследований метод ЕЭС еще не был обновлен;

Статья 2

Государства-члены должны ввести в действие законы, правила и административные положения, необходимые для соблюдения настоящей Директивы, к 31 января 1996 г. Они должны немедленно проинформировать об этом Комиссию.

Когда государства-члены ЕС принимают эти положения, они должны содержать ссылку на настоящую Директиву или сопровождаться такой ссылкой во время их официальной публикации. Процедура такой ссылки принимается государствами-членами ЕС.

Статья 3

Настоящая Директива вступит в силу 1 февраля 1995 г.

Статья 4

Данная Директива адресована государствам-членам.

Совершено в Брюсселе 21 декабря 1994 года.

Для Комиссии

Рене ШТАЙХЕН

Член Комиссии

(1) ОЖ № L 230, 19.8.1991, с. 1.(2) ОЖ № L 227, 1.9.1994, с. 31.

ПРИЛОЖЕНИЕ I

'5. ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ И МЕТАБОЛИЗМНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Введение

(i) Предоставленная информация, вместе с информацией, предоставленной для одного или нескольких препаратов, содержащих активное вещество, должна быть достаточной, чтобы позволить провести оценку рисков для человека, связанных с обращением и использованием средств защиты растений, содержащих действующее вещество и риск для человека, возникающий из-за остаточных следов, остающихся в пищевых продуктах и ​​воде. Кроме того, предоставленная информация должна быть достаточной для:

- разрешить принятие решения о том, может ли действующее вещество быть включено в Приложение I,

- указать соответствующие условия или ограничения, связанные с любым включением в Приложение I,

- классифицировать действующее вещество по опасности,

- установить соответствующий допустимый уровень суточного потребления (ADI) для человека,

- установить приемлемые уровни воздействия на оператора (AOEL),

- указать символы опасности, указания на опасность, а также фразы о рисках и безопасности для защиты человека, животных и окружающей среды, которые должны быть включены в упаковку (контейнеры),

- определить соответствующие меры первой помощи, а также соответствующие диагностические и терапевтические меры, которые необходимо соблюдать в случае отравления человека, и

- разрешить проведение оценки характера и степени рисков для человека, животных (видов, которые обычно кормятся, содержатся или потребляются человеком), а также рисков для других нецелевых видов позвоночных.

(ii) Существует необходимость расследовать и сообщать обо всех потенциально неблагоприятных воздействиях, обнаруженных в ходе рутинных токсикологических исследований (включая воздействие на органы и специальные системы, такие как иммунотоксичность и нейротоксичность), а также проводить и сообщать о таких дополнительных исследованиях, которые могут потребоваться для изучения вероятного задействованный механизм, чтобы установить Noaels (уровни побочных эффектов не наблюдались) и оценить значимость этих эффектов. Должны быть представлены все доступные биологические данные и информация, имеющая отношение к оценке токсикологического профиля тестируемого вещества.

(iii) В контексте влияния, которое примеси могут оказывать на токсикологическое поведение, важно, чтобы для каждого представленного исследования было предоставлено подробное описание (спецификация) используемого материала, как указано в пункте 11 раздела 1. Испытания следует проводить с использованием активного вещества, указанного в спецификации, которое будет использоваться при производстве разрешенных препаратов, за исключением случаев, когда требуется или разрешен материал с радиоактивной меткой.

(iv) Если исследования проводятся с использованием активного вещества, произведенного в лаборатории или в производственной системе пилотного завода, исследования должны быть повторены с использованием активного вещества в том виде, в котором оно было изготовлено, за исключением случаев, когда может быть обосновано, что используемый испытательный материал по существу тот же самый, для целей токсикологических испытаний и оценки. В случае неопределенности необходимо представить соответствующие промежуточные исследования, которые послужат основой для решения о возможной необходимости повторения исследований.

(v) В случае исследований, в которых дозирование продолжается в течение определенного периода, предпочтительно, чтобы дозирование проводилось с использованием одной партии активного вещества, если позволяет стабильность.

(vi) Для всех исследований необходимо указывать фактическую достигнутую дозу в мг/кг массы тела, а также в других удобных единицах измерения. Если используется дозирование с пищей, испытуемое соединение должно быть равномерно распределено в пище.

(vii) Если в результате метаболизма или других процессов в обработанных растениях или на них, или в результате переработки обработанных продуктов, конечный остаток (в отношении которого потребители или работники, как определено в Приложении III, пункт 7.2.3) будут подвергается воздействию) содержит вещество, которое само по себе не является активным веществом и не идентифицировано как метаболит у млекопитающих, необходимо будет провести исследования токсичности этих компонентов терминального остатка, если не будет продемонстрировано, что воздействие этих компонентов на потребителя или работника вещества не представляют существенного риска для здоровья. Токсикокинетические исследования и исследования метаболизма метаболитов и продуктов разложения следует проводить только в том случае, если результаты токсичности метаболита не могут быть оценены на основе имеющихся результатов, касающихся активного вещества.

(viii) Способ введения тестируемого вещества зависит от основных путей воздействия. В тех случаях, когда воздействие происходит главным образом в газовой фазе, может быть более целесообразным проводить исследования при вдыхании, а не при пероральном приеме.

5.1. Исследования всасывания, распределения, выведения и метаболизма у млекопитающих.

Достаточно ограниченные данные, как описано ниже и ограниченные одним исследуемым видом (обычно крысами), могут оказаться всем, что требуется в этой области. Эти данные могут предоставить информацию, полезную при разработке и интерпретации последующих тестов на токсичность. Однако следует помнить, что информация о межвидовых различиях может иметь решающее значение при экстраполяции данных о животных на человека, а информация о чрескожном проникновении, абсорбции, распределении, выделении и метаболизме может быть полезна при оценке риска для операторов. Невозможно указать подробные требования к данным во всех областях, поскольку точные требования будут зависеть от результатов, полученных для каждого конкретного испытуемого вещества.

Цель теста:

Испытания должны предоставить достаточные данные, позволяющие:

- оценка скорости и степени абсорбции,

- распределение в тканях, а также скорость и степень выведения испытуемого вещества и соответствующих метаболитов,

- идентификация метаболитов и пути метаболизма.

Также следует изучить влияние уровня дозы на эти параметры и различия в результатах после однократного и повторного приема.

Обстоятельства, при которых требуется

Необходимо провести и сообщить о токсикокинетическом исследовании однократной дозы на крысах (пероральный путь введения) по меньшей мере в двух уровнях дозы, а также токсикокинетическом исследовании повторной дозы на крысах (пероральный путь введения) при однократном уровне дозы. В некоторых случаях может потребоваться проведение дополнительных исследований на других видах животных (например, козах или курицах).

Руководство по тестированию

Директива Комиссии 87/302/EEC от 18 ноября 1987 г., в девятый раз адаптирующаяся к техническому прогрессу. Директива Совета 67/548/EEC о сближении законов, правил и административных положений, касающихся классификации, упаковки и маркировки опасных веществ (1) , часть Б, Токсикокинетика.

5.2. Острая токсичность

Исследования, данные и информация, которые должны быть предоставлены и оценены, должны быть достаточными, чтобы позволить идентифицировать эффекты после однократного воздействия активного вещества и, в частности, установить или указать:

- токсичность действующего вещества;

- динамика и характеристики последствий с полной информацией об изменениях в поведении и возможных грубых патологиях при вскрытии;

- где это возможно, способ токсического действия; и

- относительная опасность, связанная с различными путями воздействия.

Хотя акцент должен быть сделан на оценке соответствующих диапазонов токсичности, полученная информация также должна позволять классифицировать активное вещество в соответствии с Директивой Совета 67/548/EEC. Информация, полученная в результате испытаний на острую токсичность, имеет особую ценность для оценки опасностей, которые могут возникнуть в аварийных ситуациях.

5.2.1. Оральный

Обстоятельства, при которых требуется

Всегда необходимо сообщать об острой пероральной токсичности активного вещества.

Руководство по тестированию

Испытание должно проводиться в соответствии с Приложением к Директиве Комиссии 92/69/EEC от 31 июля 1992 года, в семнадцатый раз адаптирующейся к техническому прогрессу. Директива Совета 67/548/EEC о сближении законов, правил и административных положений, касающихся классификация, упаковка и маркировка опасных веществ (2), метод B1 или B1 bis.

5.2.2. Чрескожный

Обстоятельства, при которых требуется

Всегда необходимо сообщать об острой чрескожной токсичности активного вещества.

Руководство по тестированию

Необходимо исследовать как местные, так и системные эффекты. Испытание должно проводиться в соответствии с Директивой 92/69/ЕЕС, метод B3.

5.2.3. Вдыхание

Обстоятельства, при которых требуется

Об ингаляционной токсичности активного вещества необходимо сообщать, если действующее вещество:

- газ или сжиженный газ,

- должен использоваться в качестве фумиганта,

- должен быть включен в состав дымообразующих, аэрозольных или парообразующих препаратов,

- должен использоваться с оборудованием для туманообразования,

- имеет давление пара > 1 × 10-2 Па и должен быть включен в состав препаратов для использования в закрытых помещениях, таких как склады или теплицы,

- должен быть включен в препараты, которые представляют собой порошки, содержащие значительную долю частиц диаметром > 50 мкм (> 1 % по массе), или

- должен быть включен в препараты, применяемые таким образом, чтобы генерировать значительную долю частиц или капель диаметром < 50 мкм (> 1 % по массе).

Руководство по тестированию

Испытание должно проводиться в соответствии с Директивой 92/69/ЕЕС, метод B2.

5.2.4. Раздражение кожи

Цель теста

Тест определит возможность раздражения кожи активным веществом, включая потенциальную обратимость наблюдаемых эффектов.

Обстоятельства, при которых требуется

Раздражение кожи активного вещества должно быть определено, за исключением случаев, когда, как указано в методических указаниях, существует вероятность возникновения серьезных кожных эффектов или такие эффекты могут быть исключены.

Руководство по тестированию

Острое раздражение кожи должно проводиться в соответствии с Директивой 92/69/EEC, метод B4.

5.2.5. Раздражение глаз

Цель теста

Тест определит возможность раздражения глаз активным веществом, включая потенциальную обратимость наблюдаемых эффектов.

Обстоятельства, при которых требуется

Должны проводиться испытания на раздражение глаз, за ​​исключением случаев, когда, как указано в методических указаниях, существует вероятность серьезного воздействия на глаза.

Рекомендации по тестированию

Острое раздражение глаз должно определяться в соответствии с Директивой 92/69/EEC, метод B5.

5.2.6. Сенсибилизация кожи

Цель теста

Тест предоставит достаточную информацию для оценки способности активного вещества провоцировать реакции сенсибилизации кожи.

Обстоятельства, при которых требуется

Тест необходимо проводить всегда, за исключением случаев, когда вещество является известным сенсибилизатором.

Руководство по тестированию

Испытание должно проводиться в соответствии с Директивой 92/69/ЕЕС, метод B6.

5.3. Кратковременная токсичность

Краткосрочные исследования токсичности должны быть разработаны для получения информации о количестве активного вещества, которое можно переносить без токсических эффектов в условиях исследования. Такие исследования предоставляют полезные данные о рисках для тех, кто обращается и использует препараты, содержащие активное вещество. В частности, краткосрочные исследования дают важное представление о возможных кумулятивных действиях активного вещества и рисках для работников, которые могут подвергнуться его интенсивному воздействию. Кроме того, краткосрочные исследования предоставляют информацию, полезную при планировании исследований хронической токсичности.

Исследования, данные и информация, которые должны быть предоставлены и оценены, должны быть достаточными, чтобы позволить идентифицировать эффекты после повторного воздействия активного вещества и, в частности, для дальнейшего установления или указания:

- взаимосвязь между дозой и побочными эффектами,

- токсичность активного вещества, включая, где возможно, Ноаэль,

- органы-мишени, где это применимо,

- течение времени и характеристики отравления с полной информацией об изменениях в поведении и возможных патологоанатомических данных при вскрытии,

- возникающие специфические токсические эффекты и патологические изменения,

- где это уместно, устойчивость и обратимость некоторых токсических эффектов, наблюдаемых после прекращения приема препарата,

- где возможно, способ токсического действия и

- относительная опасность, связанная с различными путями воздействия.

5.3.1. Устное 28-дневное исследование

Обстоятельства, при которых требуется

Хотя проведение 28-дневных краткосрочных исследований не является обязательным, они могут быть полезны в качестве тестов для определения диапазона. О них необходимо сообщать в тех случаях, когда они проводятся, поскольку результаты могут иметь особую ценность при выявлении адаптивных реакций, которые могут быть замаскированы в исследованиях хронической токсичности.

Руководство по тестированию

Испытание должно проводиться в соответствии с Директивой 92/69/ЕЕС, метод B7.

5.3.2. Устное 90-дневное исследование

Обстоятельства, при которых требуется

Всегда необходимо сообщать о кратковременной пероральной токсичности (90 дней) активного вещества как для крыс, так и для собак. Если есть доказательства того, что собаки значительно более чувствительны, и если такие данные могут иметь значение для экстраполяции результатов, полученных на человека, необходимо провести 12-месячное исследование токсичности на собаках и сообщить о нем.

Рекомендации по тестированию

Директива 87/302/EEC, Часть B, тест на субхроническую пероральную токсичность.

5.3.3. Другие маршруты

Обстоятельства, при которых требуется

Для оценки воздействия на оператора могут быть полезны дополнительные чрескожные исследования.

Для летучих веществ (давление пара >10-2 Паскаля) требуется экспертное заключение, чтобы решить, необходимо ли проводить краткосрочные исследования при пероральном или ингаляционном воздействии.

Рекомендации по тестированию

- 28 дней на коже: Директива 92/69/EEC, метод B9,

- 90 дней при попадании на кожу: Директива 87/302/EEC, Часть B, исследование субхронической кожной токсичности,

- 28-дневное вдыхание: Директива 92/69/EEC, метод B8,

- 90-дневное вдыхание: Директива 87/302/EEC, Часть B, исследование субхронической ингаляционной токсичности.

5.4. Тестирование на генотоксичность

Цель теста

Эти исследования имеют ценность:

- прогнозирование генотоксического потенциала

- раннее выявление генотоксичных канцерогенов

- выяснение механизма действия некоторых канцерогенов

Чтобы избежать реакций, которые являются артефактами тест-системы, нельзя использовать чрезмерно токсичные дозы ни в анализах in vitro, ни в анализах in vivo на мутагенность. Этот подход следует рассматривать как общее руководство. Важно использовать гибкий подход, при котором выбор дальнейших тестов будет зависеть от интерпретации результатов на каждом этапе.

5.4.1. Исследования in vitro

Обстоятельства, при которых требуется

Всегда необходимо проводить тесты на мутагенность in vitro (бактериальный анализ на мутацию гена, тест на кластогенность в клетках млекопитающих и тест на мутацию гена в клетках млекопитающих).

Рекомендации по тестированию

Приемлемые рекомендации по тестированию:

Директива 92/69/EEC. Метод B14. Анализ обратной мутации Salmonella Typhimurium.

Директива 92/69/EEC. Метод B10 – цитогенетический тест на млекопитающих in vitro.

Директива 87/302/EEC, Часть B – тест на мутацию гена в клетках млекопитающих in vitro

5.4.2. Исследования in vivo на соматических клетках

Обстоятельства, при которых требуется

Если все результаты исследований in vitro отрицательны, дальнейший отдых необходимо проводить с учетом другой доступной соответствующей информации (включая токсикокинетические, токсикодинамические и физико-химические данные и данные об аналогичных веществах). Тест может представлять собой исследование in vivo или исследование in vitro с использованием системы метаболизма, отличной от той/тех, которые использовались ранее.

Если цитогенетический тест in vitro положительный, необходимо провести тест in vivo с использованием соматических клеток (метафазный анализ в костном мозге грызунов или микроядерный тест у грызунов).

Если какой-либо из тестов на мутацию гена in vitro окажется положительным, необходимо провести тест in vivo для исследования внепланового синтеза ДНК или точечный тест на мышах.

Рекомендации по тестированию

Приемлемые рекомендации по тестированию:

Директива 92/69/EEC. Метод B12 – Микроядерный тест,

Директива 87/302/EEC, часть B – Тест на мышь,

Директива 92/69/EEC. Метод B11. Цитогенетический тест костного мозга млекопитающих in vivo, хромосомный анализ.

5.4.3. Исследования in vivo на половых клетках

Обстоятельства, при которых требуется

Если какой-либо результат исследования соматических клеток in vivo окажется положительным, может быть оправдано тестирование in vivo на воздействие на зародышевые клетки. Необходимость проведения этих испытаний должна рассматриваться в каждом конкретном случае с учетом информации о токсикокинетике, использовании и предполагаемом воздействии. Подходящие тесты должны будут изучить взаимодействие с ДНК (например, анализ доминантной летальности), рассмотреть возможность наследственных эффектов и, возможно, провести количественную оценку наследственных эффектов. Признается, что ввиду их сложности использование количественных исследований потребует серьезного обоснования.

5.5. Долгосрочная токсичность и канцерогенность

Цель теста

Проведенные и опубликованные долгосрочные исследования, вместе с другими соответствующими данными и информацией об активном веществе, должны быть достаточными для выявления эффектов после повторного воздействия активного вещества, и, в частности, должны быть достаточными для:

- выявить побочные эффекты, возникающие в результате воздействия действующего вещества,

- идентифицировать органы-мишени, где это необходимо,

- установить зависимость доза-реакция,

- выявить изменения наблюдаемых токсических признаков и проявлений, и

- установить Ноаэля.

Аналогичным образом, исследования канцерогенности, взятые вместе с другими соответствующими данными и информацией об активном веществе, должны быть достаточными для того, чтобы можно было оценить опасности для людей после многократного воздействия активного вещества, и, в частности, должны быть достаточными:

- для выявления канцерогенных эффектов, возникающих в результате воздействия действующего вещества,

- установить видовую и органную специфичность индуцированных опухолей,

- установить зависимость доза-реакция, и

- для негенотоксичных канцерогенов - определить максимальную дозу, не вызывающую неблагоприятного эффекта (пороговая доза).

Обстоятельства, при которых требуется

Необходимо определить долговременную токсичность и канцерогенность всех активных веществ. Если в исключительных обстоятельствах утверждается, что такое тестирование не является необходимым, это утверждение должно быть полностью обосновано, а именно. Токсикокинетические данные показывают, что всасывание активного вещества не происходит из кишечника, через кожу или через легочную систему.

Условия испытаний

Долгосрочное исследование пероральной токсичности и канцерогенности (два года) активного вещества должно быть проведено с использованием крыс в качестве подопытного вида; эти исследования могут быть объединены.

Исследование канцерогенности активного вещества должно быть проведено с использованием мышей в качестве подопытного вида.

Если предполагается негенотоксический механизм канцерогенности, необходимо предоставить хорошо аргументированный случай, подкрепленный соответствующими экспериментальными данными, в том числе необходимыми для выяснения возможного механизма.

Хотя стандартными контрольными точками для ответа на лечение являются данные одновременного контроля, данные исторического контроля могут быть полезны при интерпретации конкретных исследований канцерогенности. Исторические данные контроля, если они представлены, должны относиться к одному и тому же виду и штамму, содержаться в аналогичных условиях и быть получены из одновременных исследований. Предоставленная информация об исторических контрольных данных должна включать:

- идентификация вида и штамма, название поставщика и идентификация конкретной колонии, если поставщик имеет более одного географического местоположения,

- название лаборатории и даты проведения исследования,

- описание общих условий содержания животных, включая тип или марку рациона и, где возможно, количество потребляемого,

- приблизительный возраст (в днях) контрольных животных на начало исследования и на момент убоя или смерти,

- описание структуры смертности в контрольной группе, наблюдаемой во время или в конце исследования, и другие соответствующие наблюдения (например, заболевания, инфекции),

- название лаборатории и ученых-исследователей, ответственных за сбор и интерпретацию патологических данных исследования, и

- заявление о характере опухолей, которые могли быть объединены для получения каких-либо данных о заболеваемости.

Исследуемые дозы, включая самую высокую испытанную дозу, должны выбираться на основе результатов краткосрочных испытаний и, если это возможно на момент планирования соответствующих исследований, на основании данных о метаболизме и токсикокинетике. Самый высокий уровень дозы в исследовании канцерогенности должен вызывать признаки минимальной токсичности, такие как небольшое снижение прибавки массы тела (менее 10 %), не вызывая некроза тканей или метаболического насыщения и не вызывая существенного изменения нормальной продолжительности жизни из-за эффектов, отличных от опухолей. Если исследование долгосрочной токсичности проводится отдельно, самый высокий уровень дозы должен вызывать определенные признаки токсичности, не вызывая чрезмерной летальности. Более высокие дозы, вызывающие чрезмерную токсичность, не считаются важными для проведения оценок.

При сборе данных и составлении отчетов нельзя объединять заболеваемость доброкачественными и злокачественными опухолями, за исключением случаев, когда имеются явные доказательства того, что доброкачественные опухоли со временем перерастают в злокачественные. Аналогичным образом, для целей отчетности не следует объединять разнородные, несвязанные опухоли, будь то доброкачественные или злокачественные, возникающие в одном и том же органе. Во избежание путаницы в номенклатуре и отчетности об опухолях следует использовать терминологию, разработанную Американским обществом токсикологических патологов (3) или Ганноверским регистром опухолей (RENI). Используемая система должна быть идентифицирована.

Важно, чтобы биологический материал, отобранный для гистопатологического исследования, включал материал, отобранный для получения дополнительной информации о поражениях, выявленных во время макропатологического исследования. Если это необходимо для выяснения механизма действия и доступно, необходимо использовать специальные гистологические (окрашивающие) методы, гистохимические методы и электронно-микроскопические исследования, о которых необходимо сообщать.

Руководство по тестированию

Исследования должны проводиться в соответствии с Директивой 87/302/EEC, часть B, «Испытание на хроническую токсичность», «Испытание на канцерогенность» или комбинированное испытание на хроническую токсичность/канцерогенность.

5.6. Репродуктивная токсичность

Неблагоприятные репродуктивные последствия бывают двух основных типов:

- ухудшение мужской или женской фертильности, и

- влияние на нормальное развитие потомства (эмбриональная токсичность).

Необходимо изучить и сообщить о возможных последствиях для всех аспектов репродуктивной физиологии как у мужчин, так и у женщин, а также о возможном влиянии на пренатальное и постнатальное развитие. Если в исключительных обстоятельствах утверждается, что такое тестирование не является необходимым, это утверждение должно быть полностью обосновано.

Хотя стандартным ориентиром для ответа на лечение являются данные одновременного контроля, данные исторического контроля могут быть полезны при интерпретации конкретных репродуктивных исследований. Исторические данные контроля, если они представлены, должны относиться к одному и тому же виду и штамму, содержаться в аналогичных условиях и быть получены из одновременных исследований. Предоставленная информация об исторических контрольных данных должна включать:

- идентификация вида и штамма, название поставщика и идентификация конкретной колонии, если поставщик имеет более одного географического местоположения,

- название лаборатории и даты проведения исследования,

- описание общих условий содержания животных, включая тип или марку рациона и, где возможно, количество потребляемого,

- приблизительный возраст (в днях) контрольных животных на начало исследования и на момент убоя или смерти,

- описание структуры смертности в контрольной группе, наблюдаемой во время или в конце исследования, и другие соответствующие наблюдения (например, заболевания, инфекции), и

- название лаборатории и ученого-исследователя, ответственного за сбор и интерпретацию токсикологических данных исследования.

5.6.1. Исследования нескольких поколений

Цель теста

Сообщенные исследования, вместе с другими соответствующими данными и информацией об активном веществе, должны быть достаточными, чтобы позволить выявить влияние на репродуктивную функцию после многократного воздействия активного вещества, и, в частности, должны быть достаточными:

- выявить прямое и косвенное влияние на репродуктивную функцию, возникающее в результате воздействия действующего вещества,

- выявить усиление общетоксического действия (отмеченное при испытаниях на кратковременную и хроническую токсичность),

- установить зависимость «доза-реакция», выявить изменения наблюдаемых токсических признаков и проявлений, и

- основать Ноаэля.

Обстоятельства, при которых требуется

Всегда необходимо сообщать об исследовании репродуктивной токсичности на крысах в течение как минимум двух поколений.

Руководство по тестированию

Испытания должны проводиться в соответствии с Директивой 87/302/EEC, Часть B, испытание на репродуктивную токсичность двух поколений. Кроме того, необходимо указать массу репродуктивных органов.

Дополнительные исследования

В случае необходимости для лучшей интерпретации воздействия на репродукцию и поскольку эта информация еще не доступна, может потребоваться проведение дополнительных исследований, чтобы предоставить следующую информацию:

- отдельные мужские и женские исследования,

- трехсегментная конструкция,

- доминантный летальный тест на мужскую фертильность,

- перекрестные спаривания обработанных самцов с необработанными самками и наоборот,

- влияние на сперматогенез,

- влияние на оогенез,

- подвижность, подвижность и морфология сперматозоидов, и

- исследование гормональной активности.

5.6.2. Исследования токсичности для развития

Цель теста

Сообщенные исследования, вместе с другими соответствующими данными и информацией об активном веществе, должны быть достаточными для того, чтобы можно было оценить влияние на развитие эмбриона и плода после многократного воздействия активного вещества, и, в частности, должны быть достаточными:

- выявить прямое и косвенное влияние на развитие эмбриона и плода, возникающее в результате воздействия действующего вещества,

- для выявления любой материнской токсичности,

- установить взаимосвязь между наблюдаемыми реакциями и дозой как у самки, так и у потомства,

- выявить изменения наблюдаемых токсических признаков и проявлений, и

- основать Ноаэля.

Кроме того, испытания дадут дополнительную информацию об усилении общетоксического действия беременных животных.

Обстоятельства, при которых требуется

Тесты необходимо проводить всегда.

Условия испытаний

Токсичность для развития необходимо определять как для крыс, так и для кроликов при пероральном введении. О пороках развития и вариациях следует сообщать отдельно. В отчете должен быть приведен словарь терминологии и принципов диагностики пороков развития и вариаций.

Руководство по тестированию

Испытания должны проводиться в соответствии с Директивой 87/302/EEC, Часть B, испытание на тератогенность - на грызунах и негрызунах.

5.7. Отсроченные исследования нейротоксичности

Цель теста

Испытание должно предоставить достаточные данные для оценки того, может ли действующее вещество вызывать отсроченную нейротоксичность после острого воздействия.

Обстоятельства, при которых требуется

Эти исследования должны быть проведены для веществ, аналогичных или родственных по структуре веществам, способным вызывать отсроченную нейротоксичность, таким как органофосфаты.

Рекомендации по тестированию

Испытание должно проводиться в соответствии с Руководством ОЭСР 418.

5.8. Другие токсикологические исследования

5.8.1. Исследования токсичности метаболитов, упомянутых во введении (vii)

Дополнительные исследования, если они касаются веществ, отличных от действующего вещества, не являются рутинным требованием.

Решения о необходимости дополнительных исследований должны приниматься в каждом конкретном случае.

5.8.2. Дополнительные исследования активного вещества

В некоторых случаях может потребоваться проведение дополнительных исследований для дальнейшего уточнения наблюдаемых эффектов. Эти исследования могут включать:

- исследования всасывания, распределения, выведения и метаболизма,

- исследования нейротоксического потенциала,

- исследования иммунотоксикологического потенциала,

- исследования других путей введения.

Решения о необходимости дополнительных исследований должны приниматься в каждом конкретном случае с учетом результатов имеющихся токсикологических исследований и исследований метаболизма, а также наиболее важных путей воздействия.

Требуемые исследования должны разрабатываться на индивидуальной основе с учетом конкретных параметров, которые необходимо исследовать, и целей, которые необходимо достичь.

5.9. Медицинские данные

При наличии и без ущерба для положений статьи 5 Директивы Совета 80/1107/EEC от 27 ноября 1980 г. о защите работников от рисков, связанных с химическими, физическими и биологическими агентами на работе (4), практические данные и информация. Данные, имеющие значение для распознавания симптомов отравления, а также эффективности первой помощи и лечебных мероприятий, должны быть представлены. Должны быть предоставлены более конкретные ссылки на исследования антидотной фармакологии или фармакологии безопасности с использованием животных. В соответствующих случаях следует исследовать и сообщать об эффективности потенциальных антагонистов отравления.

Данные и информация, относящиеся к последствиям воздействия на человека, если таковые имеются и имеют необходимое качество, имеют особую ценность для подтверждения обоснованности сделанных экстраполяций и выводов, сделанных в отношении органов-мишеней, взаимосвязей доза-реакция и обратимости токсических эффектов. последствия. Такие данные могут быть получены в результате случайного или профессионального воздействия.

5.9.1. Медицинский надзор за персоналом производственного предприятия

Должны быть представлены отчеты о программах надзора за гигиеной труда, подкрепленные подробной информацией о разработке программы, воздействии активного вещества и других химических веществ. Такие отчеты должны, где это возможно, включать данные, относящиеся к механизму действия активного вещества. Эти отчеты, если таковые имеются, должны включать данные от лиц, подвергшихся воздействию на производственных предприятиях или после применения активного вещества (например, в ходе испытаний эффективности).

Должна быть предоставлена ​​имеющаяся информация о сенсибилизации, включая аллергическую реакцию работников и других лиц, подвергшихся воздействию активного вещества, и включать, где это уместно, подробную информацию о любых случаях гиперчувствительности. Предоставленная информация должна включать подробную информацию о частоте, уровне и продолжительности воздействия, наблюдаемых симптомах и другую соответствующую клиническую информацию.

5.9.2. Прямое наблюдение, например: клинические случаи и случаи отравления.

Доступные отчеты из открытой литературы, касающиеся клинических случаев и случаев отравления, если они взяты из рецензируемых журналов или официальных отчетов, должны быть представлены вместе с отчетами о любых проведенных последующих исследованиях. Такие отчеты должны содержать полное описание характера, уровня и продолжительности воздействия, а также наблюдаемых клинических симптомов, примененных мер первой помощи и лечения, а также проведенных измерений и наблюдений. Сводная и реферативная информация не представляет ценности.

При наличии необходимого уровня детализации такая документация может иметь особую ценность для подтверждения достоверности экстраполяции данных о животных на человека и выявления неожиданных побочных эффектов, специфичных для человека.

5.9.3. Наблюдения за воздействием на население в целом и эпидемиологические исследования, если необходимо.

Эпидемиологические исследования, если они доступны и подкреплены данными об уровнях и продолжительности воздействия и проводятся в соответствии с признанными стандартами (5), имеют особую ценность и должны быть представлены.

5.9.4. Диагностика отравления (определение действующего вещества, метаболитов), специфические признаки отравления, клинические исследования.

Должно быть предоставлено подробное описание клинических признаков и симптомов отравления, включая ранние признаки и симптомы, а также полная информация о клинических тестах, полезных для диагностических целей, если таковые имеются, и включать полную информацию о временных курсах, связанных с проглатыванием, кожным воздействие или вдыхание различных количеств активного вещества.

5.9.5. Предлагаемое лечение: меры первой помощи, противоядия, медикаментозное лечение.

Должны быть предусмотрены меры первой помощи в случае отравления (фактического и предполагаемого) и в случае заражения глаз.

Терапевтические схемы применения в случае отравления или заражения глаз, включая, где возможно, использование антидотов, должны быть описаны полностью. Там, где это уместно, должна быть предоставлена ​​информация, основанная на практическом опыте, если он существует и доступен, а в других случаях на теоретическом основании, относительно эффективности альтернативных режимов лечения. Необходимо описать противопоказания, связанные с конкретными режимами, особенно те, которые относятся к «общим медицинским проблемам» и состояниям.

5.9.6. Ожидаемые последствия отравления

Если известно, ожидаемые эффекты и продолжительность этих эффектов после отравления должны быть описаны и включать воздействие:

- тип, уровень и продолжительность воздействия или приема внутрь, и

- различные периоды времени между воздействием или проглатыванием и началом лечения.

5.10. Краткое изложение токсичности для млекопитающих и общая оценка

Должно быть представлено краткое изложение всех данных и информации, предоставленных в соответствии с пунктами 5.1–5.10, и включать подробную и критическую оценку этих данных в контексте соответствующих критериев и руководящих принципов оценки и принятия решений, с особым упором на риски для человека и животные, которые могут возникнуть или возникают, а также объем, качество и надежность базы данных.

В соответствующих случаях, в свете результатов, касающихся аналитического профиля серий действующего вещества (пункт 1.11) и любых проведенных промежуточных исследований (пункты 5 (iv)), актуальность данных, представленных для оценки токсикологического профиль действующего вещества в том виде, в каком он был изготовлен, необходимо аргументировать.

На основе оценки базы данных, а также соответствующих критериев и руководящих принципов принятия решений необходимо представить обоснования Ноэлей, предлагаемых для каждого соответствующего исследования.

На основе этих данных должны быть представлены научно обоснованные предложения по установлению ADI и AOEL(ов) для действующего вещества».

(1) ОЖ № L 133, 30.5.1988, с. 1.(2) OJ № L 383A, 29.12.1992, с. 1.(3) Стандартизированная система номенклатуры и диагностических критериев - Руководства по токсикологической патологии(4) OJ No L 327, 3. 12. 1980, стр. 8.(5) Рекомендации по надлежащей эпидемиологической практике при проведении профессиональных и экологических исследований, разработанные Целевой группой по эпидемиологии Ассоциации производителей химической продукции в рамках Центра эпидемиологических ресурсов и информации (ERIC), Пилотный проект, 1991 г.

ПРИЛОЖЕНИЕ II

'7. ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для правильной оценки токсичности препаратов необходимо иметь достаточную информацию об острой токсичности, раздражении и сенсибилизации активного вещества. Если возможно, следует предоставить дополнительную информацию о механизме токсического действия, токсикологическом профиле и всех других известных токсикологических аспектах действующего вещества.

В контексте влияния, которое примеси и другие компоненты могут оказывать на токсикологическое поведение, важно, чтобы для каждого представленного исследования было предоставлено подробное описание (спецификация) используемого материала. Испытания должны проводиться с использованием разрешенного средства защиты растений.

7.1. Острая токсичность

Исследования, данные и информация, которые должны быть предоставлены и оценены, должны быть достаточными, чтобы позволить идентифицировать эффекты после однократного воздействия средства защиты растений, которые необходимо оценить, и, в частности, установить или указать:

- токсичность средств защиты растений,

- токсичность средства защиты растений по отношению к действующему веществу,

- динамика и характеристики эффекта с полной информацией об изменениях в поведении и возможных грубых патологиях при вскрытии,

- где это возможно, способ токсического действия, и

- относительная опасность, связанная с различными путями воздействия.

Хотя акцент должен быть сделан на оценке соответствующих диапазонов токсичности, полученная информация также должна позволять классифицировать средство защиты растений в соответствии с Директивой Совета 78/631/EEC. Информация, полученная в результате испытаний на острую токсичность, имеет особую ценность для оценки опасностей, которые могут возникнуть в аварийных ситуациях.

7.1.1. Оральный

Обстоятельства, при которых требуется

Острую пероральную пробу следует проводить всегда, за исключением случаев, когда заявитель может удовлетворительно обосновать компетентному органу возможность применения статьи 3.2 Директивы Совета 78/631/ЕЕС.

Рекомендации по тестированию

Испытание должно проводиться в соответствии с Директивой 92/69/ЕЕС, метод B1 или B1 bis.

7.1.2. Чрескожный

Обстоятельства, при которых требуется

Всегда следует проводить острую чрескожную пробу, за исключением случаев, когда заявитель может удовлетворить компетентный орган, чтобы обосновать возможность применения статьи 3.2 Директивы Совета 78/631/EEC.

Руководство по тестированию

Испытание должно проводиться в соответствии с Директивой 92/69/ЕЕС, метод B3.

7.1.3. Вдыхание

Цель теста

Тест определит ингаляционную токсичность средства защиты растений или дыма, который он образует, для крыс.

Обстоятельства, при которых требуется

Испытание необходимо проводить, если средство защиты растений:

- представляет собой газ или сжиженный газ,

- является дымообразующим составом или фумигантом,

- используется с туманообразующим оборудованием,

- представляет собой препарат, выделяющий пар,

- это аэрозоль,

- представляет собой порошок, содержащий значительную долю частиц диаметром <50 мкм (> 1 % по массе),

- должен применяться с самолета в случаях, когда имеет значение ингаляционное воздействие,

- содержит активное вещество с давлением паров > 1 × 10-2 Па и должно использоваться в закрытых помещениях, таких как склады или теплицы,

- должен наноситься таким образом, чтобы генерировать значительную долю частиц или капель диаметром <50 мкм (> 1 % по массе).

Руководство по тестированию

Испытание должно проводиться в соответствии с Директивой 92/69/ЕЕС, метод B2.

7.1.4. Раздражение кожи

Цель теста

Тест определит возможность раздражения кожи средством защиты растений, включая потенциальную обратимость наблюдаемых эффектов.

Обстоятельства, при которых требуется

Раздражение кожи средствами защиты растений должно быть определено, за исключением случаев, когда, как указано в методических указаниях, существует вероятность возникновения серьезных последствий для кожи или их можно исключить.

Руководство по тестированию

Испытание должно проводиться в соответствии с Директивой 92/69/ЕЕС, метод B4.

7.1.5. Раздражение глаз

Цель теста

Тест определит возможность раздражения глаз средством защиты растений, включая потенциальную обратимость наблюдаемых эффектов.

Обстоятельства, при которых требуется

Должны проводиться испытания на раздражение глаз, за ​​исключением случаев, когда, как указано в методических указаниях, существует вероятность серьезного воздействия на глаза.

Руководство по тестированию

Раздражение глаз должно определяться в соответствии с Директивой 92/69/EEC, метод B5.

7.1.6. Сенсибилизация кожи

Цель теста

Тест предоставит достаточную информацию для оценки способности средства защиты растений провоцировать кожные реакции сенсибилизации.

Обстоятельства, при которых требуется

Испытания необходимо проводить всегда, за исключением случаев, когда известно, что активное вещество(а) или вспомогательные вещества обладают сенсибилизирующими свойствами.

Руководство по тестированию

Испытания должны проводиться в соответствии с Директивой 92/69/EEC, метод B6.

7.1.7. Дополнительные исследования комбинаций средств защиты растений

Цель теста

В некоторых случаях может оказаться необходимым провести исследования, указанные в пунктах 7.1.1–7.1.6, для комбинации средств для защиты растений, если этикетка продукта включает требования по использованию средства для защиты растений с другими средствами для защиты растений и /или с адъювантами в виде баковой смеси. Решения о необходимости дополнительных исследований должны приниматься в каждом конкретном случае с учетом результатов исследований острой токсичности отдельных средств защиты растений, возможности воздействия комбинации соответствующих продуктов и имеющейся информации или практический опыт работы с рассматриваемыми продуктами или аналогичными продуктами.

7.2. Данные о воздействии

7.2.1. Воздействие оператора

Риски для тех, кто использует средства защиты растений, зависят от физических, химических и токсикологических свойств средства защиты растений, а также от типа средства (неразбавленное/разбавленное), а также от маршрута, степени и продолжительности воздействия. Необходимо собрать и сообщить достаточную информацию и данные, чтобы можно было оценить степень воздействия активного вещества(ов) и/или токсикологически значимых соединений в средстве для защиты растений, которое может возникнуть в предлагаемых условиях использования. Он также должен обеспечивать основу для выбора соответствующих мер защиты, включая средства индивидуальной защиты, которые будут использоваться операторами и которые должны быть указаны на этикетке.

7.2.1.1. Оценка воздействия на оператора

Цель оценки

Оценка должна быть сделана с использованием, если таковая имеется, подходящей расчетной модели, чтобы можно было оценить воздействие на оператора, которое может возникнуть в предлагаемых условиях использования.

Обстоятельства, при которых требуется

Всегда необходимо проводить оценку воздействия на оператора.

Условия оценки

Оценка должна быть сделана для каждого типа метода нанесения и оборудования для нанесения, предложенного для использования средства защиты растений, с учетом требований, вытекающих из реализации положений классификации и маркировки Директивы 78/631/EEC для обращения с неразбавленным или разбавленным средством. продукта, а также различные типы и размеры используемых контейнеров, операции смешивания, погрузки, применение средства защиты растений, климатические условия, а также очистку и текущее обслуживание оборудования для нанесения.

Сначала оценка должна быть сделана с предположением, что оператор не использует никаких средств индивидуальной защиты.

При необходимости вторая оценка должна быть сделана с допущением, что оператор использует эффективное и легкодоступное защитное оборудование, которое может быть использовано оператором. Если на этикетке указаны меры защиты, при оценке они будут учтены.

7.2.1.2. Измерение воздействия на оператора

Цель теста

Испытание должно предоставить достаточные данные, позволяющие оценить воздействие на оператора, которое может возникнуть в предлагаемых условиях использования.

Обстоятельства, при которых требуется

Фактические данные о воздействии для соответствующих путей воздействия должны быть сообщены, если оценка риска указывает на превышение предельного значения, основанного на здравоохранении. Это произойдет, например, в том случае, если результаты оценки воздействия на оператора, предусмотренной в пункте 7.2.1.1, покажут, что:

- Допустимый уровень(ы) воздействия на оператора (AOEL), установленный в контексте включения активного вещества(й) в Приложение I, и/или

- предельные значения, установленные для действующего вещества и/или токсикологически значимого соединения(ов) средства защиты растений в соответствии с Директивой Совета 80/1107/EEC и Директивой Совета 90/394/EEC от 28 июня 1990 г. о защите работников. от рисков, связанных с воздействием канцерогенов на работе (1),

может быть превышено.

Данные о фактическом воздействии также должны быть сообщены, если отсутствует соответствующая модель расчета или соответствующие данные для проведения оценки, предусмотренной в пункте 7.2.1.1.

В тех случаях, когда наиболее важным путем воздействия является попадание через кожу, тест на абсорбцию через кожу или результаты подострого кожного исследования, если они еще не доступны, могут быть полезным альтернативным тестом для получения данных для уточнения оценки, предусмотренной в разделе пункт 7.2.1.1.

Условия испытаний

Испытание должно проводиться в реалистичных условиях воздействия с учетом предполагаемых условий использования.

7.2.2. Воздействие свидетеля

Посторонние люди могут подвергнуться воздействию во время применения средств защиты растений. Необходимо предоставить достаточную информацию и данные, чтобы обеспечить основу для выбора соответствующих условий использования, включая исключение посторонних лиц из зон обработки и расстояния разделения.

Цель оценки

Должна быть проведена оценка с использованием, если таковая имеется, подходящей расчетной модели, позволяющей оценить воздействие на посторонних лиц, которое может возникнуть в предлагаемых условиях использования.

Обстоятельства, при которых требуется

Всегда необходимо проводить оценку воздействия на наблюдателей.

Условия оценки

Оценка воздействия на посторонних лиц должна быть сделана для каждого типа метода нанесения. Оценка должна быть сделана с допущением, что прохожие не используют никаких средств индивидуальной защиты.

Измерение воздействия на случайных свидетелей может потребоваться, когда оценки указывают на причину для беспокойства.

7.2.3. Воздействие на работника

Работники могут подвергнуться воздействию после применения средств защиты растений, при входе на обработанные поля или в помещения или при работе с обработанными растениями или растительными продуктами, на которых остались остатки. Необходимо предоставить достаточную информацию и данные, чтобы обеспечить основу для выбора соответствующих защитных мер, включая периоды ожидания и повторного входа.

7.2.3.1. Оценка воздействия на работников

Цель оценки

Оценка должна производиться с использованием, если таковая имеется, подходящей расчетной модели, чтобы можно было оценить воздействие на работника, которое может возникнуть в предлагаемых условиях использования.

Обстоятельства, при которых требуется

Оценка воздействия на работников всегда должна быть завершена.

Условия оценки

Оценка воздействия на работников должна быть сделана для каждой культуры и выполняемой задачи.

Сначала оценка должна быть сделана с использованием имеющихся данных об ожидаемом воздействии, исходя из предположения, что работник не использует никаких средств индивидуальной защиты.

При необходимости вторая оценка должна быть сделана с предположением, что работник использует эффективное и легкодоступное защитное оборудование, которое можно использовать.

При необходимости дополнительная оценка должна быть сделана с использованием данных, полученных о количестве удаляемых остатков при предлагаемых условиях использования.

7.2.3.2. Измерение воздействия на работников

Цель теста

Испытание должно предоставить достаточные данные, позволяющие оценить воздействие на работника, которое может возникнуть в предлагаемых условиях использования.

Обстоятельства, при которых требуется

Фактические данные о воздействии для соответствующих путей воздействия должны быть сообщены, если оценка риска указывает на превышение предельного значения, основанного на здравоохранении. Например, это произойдет в том случае, если результаты оценки облучения работников, предусмотренной пунктом 7.2.3.1, покажут, что:

- ДУОВ, установленный в контексте включения активного вещества(ов) в Приложение I,

и/или

- предельные значения, установленные для активного вещества и/или токсикологически значимого соединения(й) средства защиты растений в соответствии с Директивами Совета 80/1107/EEC и 90/394/EEC,

может быть превышено.

Данные о фактическом воздействии также должны сообщаться, если отсутствует соответствующая модель расчета или соответствующие данные для проведения оценки, предусмотренной в пункте 7.2.3.1.

Если наиболее важным путем воздействия является попадание через кожу, тест на кожное поглощение, если он еще не доступен, может быть полезным альтернативным тестом для получения данных для уточнения оценки, предусмотренной в пункте 7.1.3.1.

Условия испытаний

Испытание должно проводиться в реалистичных условиях воздействия с учетом предполагаемых условий использования.

7.3. Кожная абсорбция

Цель теста

Испытание должно обеспечивать измерение абсорбции активного вещества и токсикологически значимых соединений через кожу.

Обстоятельства, при которых требуется

Исследование необходимо проводить, когда воздействие на кожу является значительным путем воздействия и когда оценка риска показывает, что предельное значение, основанное на здравоохранении, превышено. Это будет, например, тот случай, когда результаты оценки или измерения воздействия на оператора, предусмотренные пунктами 7.2.1.1 или 7.2.1.2, показывают, что:

- ДУОВ, установленный в контексте включения активного вещества(ов) в Приложение I,

и/или

- предельные значения, установленные для действующего вещества и/или токсикологически значимого соединения(й) средства защиты растений в соответствии с Директивами Совета 80/1107/EEC и 90/394/EEC, могут быть превышены.

Условия испытаний

В принципе, необходимо представить данные исследования абсорбции через кожу крыс in vivo. Если при включении результатов оценки с использованием этих данных о абсорбции через кожу in vivo в оценку риска остаются признаки чрезмерного воздействия, может возникнуть необходимость провести сравнительное исследование абсорбции in vivo на коже крысы и человека.

Руководство по тестированию

Должны использоваться соответствующие элементы руководящего принципа 417 ОЭСР. При планировании исследований может оказаться необходимым принять во внимание результаты исследований абсорбции через кожу активного вещества(й).

7.4. Доступные токсикологические данные, касающиеся неактивных веществ.

Если возможно, копия уведомления и паспорта безопасности, представленные в контексте Директивы 67/548/EEC и Директивы Комиссии 91/155/EEC от 5 марта 1991 г., определяющих и устанавливающих подробные механизмы системы специальной информации, касающейся к опасным препаратам во исполнение статьи 10 Директивы Совета 88/379/EEC (2) должны быть представлены для каждого препарата. Вся остальная доступная информация должна быть предоставлена».

(1) ОЖ № L 196, 26.7.1990, с. 1.(2) Официальный журнал № L 76, 22.3.1991, с. 35.