Директива Совета 81/852/EEC от 28 сентября 1981 г. о сближении законов государств-членов, касающихся аналитических, фармакотоксикологических и клинических стандартов и протоколов в отношении испытаний ветеринарных лекарственных средств.

ДИРЕКТИВА СОВЕТА от 28 сентября 1981 г. о сближении законов государств-членов, касающихся аналитических, фармакотоксикологических и клинических стандартов и протоколов в отношении испытаний ветеринарных лекарственных средств (81/852/EEC)

СОВЕТ ЕВРОПЕЙСКИХ СООБЩЕСТВ,

Принимая во внимание Договор о создании Европейского экономического сообщества и, в частности, его статью 100,

Принимая во внимание предложение Комиссии (1),

Принимая во внимание, что сближение, начатое Директивой Совета 81/851/EEC от 28 сентября 1981 г. о сближении законов государств-членов, касающихся ветеринарных лекарственных средств (2), должно продолжаться, и принципы, изложенные в этой Директиве, должны быть реализованы ;

Принимая во внимание, что среди существующих различий фундаментальное значение имеют различия, связанные с контролем ветеринарных лекарственных средств; тогда как пункт 10 второго абзаца статьи 5 Директивы 81/851/ЕЕС требует, чтобы заявки на получение разрешения на размещение ветеринарного лекарственного препарата на рынке сопровождались сведениями и документами, касающимися результатов испытаний и испытаний, проведенных на рынке. продукт касается;

Поскольку стандарты и протоколы проведения испытаний и испытаний ветеринарных лекарственных средств являются эффективным средством контроля этих продуктов и, следовательно, защиты здоровья населения, и могут облегчить перемещение этих продуктов путем установления единых правил, применимых к тесты и испытания и составление досье;

Принимая во внимание, что принятие одних и тех же стандартов и протоколов всеми государствами-членами позволит компетентным органам принимать решения на основе единообразных испытаний и со ссылкой на единые критерии и, следовательно, поможет избежать различий в оценке ;

Принимая во внимание, что физико-химические, биологические или микробиологические испытания, предусмотренные в пункте 10 второго параграфа статьи 5 Директивы 81/851/ЕЕС, тесно связаны с пунктами 3, 4, 6 и 9 указанного параграфа. ; поскольку, следовательно, необходимо указать данные, которые должны быть предоставлены по этим пунктам;

Принимая во внимание, что период ожидания, указанный в пункте 8 второго абзаца указанной статьи 5 Директивы 81/851/EEC, должен быть определен в соответствии с результатами тестов и испытаний, предусмотренных в ее пункте 10;

Принимая во внимание, что концепции вредности и терапевтической эффективности, упомянутые в статье 11 Директивы 81/851/ЕЕС, могут рассматриваться только в отношении друг друга и имеют лишь относительное значение, зависящее от прогресса научных знаний и использования для чего предназначено лекарственное средство; поскольку сведения и документы, которые должны сопровождать заявку на получение разрешения на размещение ветеринарного лекарственного препарата на рынке, должны демонстрировать, что потенциальные опасности перевешиваются терапевтической эффективностью продукта; поскольку в случае отсутствия такой демонстрации заявка должна быть отклонена;

Принимая во внимание, что качество тестов и испытаний имеет первостепенное значение; поскольку испытания и испытания, проводимые в соответствии с этими положениями, поэтому должны приниматься во внимание, независимо от гражданства экспертов, которые их проводят, и страны, в которой они проводятся,

ПРИНЯЛ ЭТУ ДИРЕКТИВУ:

Статья 1

Государства-члены должны принять все необходимые меры для обеспечения того, чтобы сведения и документы, которые должны сопровождать заявки на получение разрешения на размещение ветеринарного лекарственного препарата на рынке, в соответствии с пунктами 3, 4, 6, 8, 9 и 10 второго параграфа статьи 5 Директивы 81/851/ЕЕС, подаются заинтересованными лицами в соответствии с Приложением к настоящей Директиве.

Если в соответствии с пунктом 10 (a) или (b) второго абзаца статьи 5 вышеупомянутого (1) OJ No C 152, 5.7.1976, стр. 11. (2) См. стр. 1 настоящего Официального журнала. Директивы предоставляются ссылки на опубликованные данные, положения настоящей Директивы применяются аналогичным образом.

Статья 2

Комитет по ветеринарным лекарственным средствам, указанный в статье 16 Директивы 81/851/ЕЕС, может рассматривать любой вопрос, касающийся применения настоящей Директивы.

Статья 3

Государства-члены должны ввести в силу положения, необходимые для соблюдения настоящей Директивы, в течение 24 месяцев после ее уведомления и немедленно проинформировать об этом Комиссию.

Государства-члены ЕС должны гарантировать, что тексты основных положений национального законодательства, которые они принимают в области, охватываемой настоящей Директивой, передаются Комиссии.

Статья 4

Данная Директива адресована государствам-членам.

Совершено в Брюсселе 28 сентября 1981 г.

За Совет

Президент

П. УОКЕР

ПРИЛОЖЕНИЕ

ЧАСТЬ 1 АНАЛИТИЧЕСКИЕ (ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ, БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИЛИ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ) ИСПЫТАНИЯ ВЕТЕРИНАРНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

А. КАЧЕСТВЕННЫЕ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ СОСТАВЛЯЮЩИХ КОМПОНЕНТОВ

Сведения и документы, которые должны сопровождать заявки на получение регистрационного удостоверения в соответствии с пунктом 3 второго параграфа статьи 5 Директивы 81/851/EEC, должны быть представлены в соответствии со следующими требованиями: если в настоящие требования вносятся изменения по соображениям научного прогресса, должны быть указаны все основания. 1. Качественные характеристики всех компонентов лекарственного препарата означают обозначение или описание: - действующего вещества(ов),

- компонент(ы) вспомогательных веществ, независимо от их природы или используемого количества, включая красители, консерванты, стабилизаторы, загустители, эмульгаторы, антиагглютинирующие агенты, вкусовые и ароматические вещества, пропелленты и т. д.,

- компоненты фармацевтической формы, предназначенные для приема внутрь или иного введения животным.

Эти сведения должны быть дополнены любыми соответствующими данными, касающимися контейнера и, при необходимости, способа его закрытия.

2. Обычная терминология, используемая при описании компонентов патентованных лекарственных средств, означает, несмотря на применение других положений пункта 3 второго абзаца статьи 5 Директивы 81/851/ЕЕС: - в отношении вещества, которые фигурируют в Европейской фармакопее или, при отсутствии такового, в национальной фармакопее одного из государств-членов, основное название в начале рассматриваемой фармакопейной статьи, которое будет обязательным для всех таких веществ, со ссылкой на фармакопею обеспокоен,

- в отношении других веществ - международное непатентованное наименование, рекомендованное ВОЗ, которое может сопровождаться другим непатентованным наименованием, либо, при его отсутствии, точным научным обозначением; вещества, не имеющие международного непатентованного названия или точного научного обозначения, должны описываться заявлением, в котором указывается, как и из чего они были получены, а также любые другие необходимые соответствующие сведения,

- в отношении красящих веществ обозначение кодом «Е», присвоенным им в Директиве Совета 78/25/ЕЕС от 12 декабря 1977 г. о сближении законов государств-членов, касающихся красящих веществ, которые могут быть добавляются в лекарственные средства (1), с последними поправками, внесенными Директивой 81/464/EEC (2).

3. Для указания «количественных сведений» активных компонентов лекарственного препарата необходимо, в зависимости от лекарственной формы, указать вес или количество международных единиц либо на дозированную единицу, либо на единицу дозировки. на единицу массы или объема каждого активного ингредиента, а в отношении компонентов вспомогательного вещества - массу или объем каждого из них, с учетом подробностей, представленных в разделе Б ниже.

Данная информация дополняется: - в отношении патентованных лекарственных средств, вводимых в каплях, - по массе каждого действующего вещества, содержащегося в количестве капель, соответствующем рекомендуемой дозе,

- в отношении сиропов, эмульсий, гранул или препаратов и других фармацевтических форм, предназначенных для введения в отмеренных количествах, по массе каждого активного ингредиента на отмеренное количество.

Активные ингредиенты, присутствующие в форме соединений или производных, должны быть описаны количественно по их общему весу и, если необходимо или уместно, по весу активного фрагмента или фрагментов молекулы (в случае пальмитата хлорамфеникола, например (должна быть указана масса сложного эфира и массы соответствующего хлорамфеникола).

Биологические единицы активности веществ, которые не определены химически и по которым имеется недостаточно библиографических сведений, должны быть выражены таким образом, чтобы обеспечить однозначную информацию об активности веществ, например: с указанием физиологического эффекта, на котором основан метод определения дозы.

«Краткое описание метода приготовления», сопровождающее заявку на получение регистрационного удостоверения в соответствии с пунктом 4 второго абзаца статьи 5 Директивы 81/851/ЕЕС, должно быть составлено таким образом, чтобы обеспечить адекватное описание характера используемых операций.

Для этой цели оно должно включать как минимум: - упоминание различных стадий производства, чтобы можно было оценить, могли ли процессы, используемые при производстве фармацевтической формы, привести к неблагоприятным изменениям в компонентах,

/п>

- в случае непрерывного производства полная информация о мерах предосторожности, принятых для обеспечения однородности конечного продукта,

- фактическая производственная формула с количественными данными всех используемых веществ, однако количества вспомогательных веществ указаны в приблизительных величинах, если это необходимо для фармацевтической формы; должны быть упомянуты любые вещества, которые могут исчезнуть в процессе производства,

C. КОНТРОЛЬ ИСХОДНЫХ МАТЕРИАЛОВ

Для целей настоящего параграфа «исходные материалы» означают все компоненты патентованного лекарственного препарата и, при необходимости, его контейнера, как указано в пункте А, параграф 1.

Сведения и документы, сопровождающие заявку на получение регистрационного удостоверения в соответствии с пунктами 9 и 10 второго абзаца статьи 5 Директивы 81/851/ЕЕС, должны включать результаты испытаний, касающихся контроля качества всех используемых компонентов. Они должны быть представлены в соответствии со следующими положениями.

1. Исходные материалы, перечисленные в фармакопеях

Монографии Европейской Фармакопеи применимы ко всем веществам, фигурирующим в ней.

В отношении других веществ каждое государство-член может требовать соблюдения своей национальной фармакопеи в отношении продуктов, производимых на его территории.

Компоненты, соответствующие требованиям Европейской Фармакопеи или фармакопеи одного из государств-членов, считаются в достаточной степени соответствующими пункту 9 второго абзаца статьи 5 Директивы 81/851/EEC. В этом случае описание аналитических методов может быть заменено подробной ссылкой на рассматриваемую фармакопею.

Однако, если исходный материал в Европейской Фармакопее или в фармакопее государства-члена был получен методом, который может оставлять примеси, не упомянутые в фармакопейной статье, эти примеси и их максимальные уровни толерантности должны быть задекларированы и подходящие усовершенствованный метод тестирования.

Ссылка на фармакопеи третьих стран может быть разрешена в случаях, когда вещество не описано ни в Европейской Фармакопее, ни в соответствующей национальной фармакопее; в этом случае монография представляется вместе с, при необходимости, переводом, ответственность за который несет заявитель.

Красящие вещества во всех случаях должны соответствовать требованиям Директивы 78/25/EEC.

Плановые испытания, которые должны проводиться для каждой партии исходных материалов, должны быть указаны в заявке на получение разрешения на продажу. Эти испытания должны позволить предоставить доказательства того, что каждая партия исходного материала удовлетворяет требованиям качества соответствующей фармакопейной статьи.

Если спецификация, содержащаяся в статье Европейской фармакопеи или национальной фармакопее государства-члена, недостаточна для обеспечения качества вещества, компетентные органы могут запросить более подходящие спецификации у лица, ответственного за размещение продукта на магазин.

2. Исходные материалы, не включенные в фармакопею

Компоненты, не приведенные ни в одной фармакопее, должны быть описаны в форме фармакопейной статьи под следующими заголовками: (а) «Название вещества», отвечающее требованиям пункта 2 параграфа А, дополняется любые торговые или научные синонимы;

(b) «Описание вещества», изложенное в форме, аналогичной той, которая используется в описательном элементе Европейской Фармакопеи, должно сопровождаться любыми необходимыми пояснительными данными, особенно касающимися молекулярной структуры, где это применимо; В таких случаях оно должно сопровождаться кратким указанием метода синтетического приготовления. Если вещества могут быть описаны только по способу их получения, описание должно быть достаточно подробным, чтобы охарактеризовать вещество, которое является постоянным как по своему составу, так и по своему действию;

(c) «Методы идентификации» можно разделить на полные методы, используемые для разработки лекарственного препарата, и испытания, которые следует проводить в обычном порядке.

(d) «Испытания на чистоту» должны быть описаны в отношении общей суммы предсказуемых примесей, особенно тех, которые могут оказывать вредное воздействие, и, при необходимости, тех, которые, с учетом комбинации веществ, к которым Применение может отрицательно повлиять на стабильность лекарственного средства или исказить результаты анализа.

(e) «Методика(ы) анализа» должна быть описана достаточно точно и подробно, чтобы ее можно было воспроизвести в контрольных испытаниях, проводимых по запросу компетентного органа; Любая специальная аппаратура и оборудование, которые могут быть использованы, должны быть описаны достаточно подробно и, возможно, сопровождаться схемой. Формулы лабораторных реактивов при необходимости дополняются описанием метода приготовления.

Стандартная ошибка метода, его надежность и пределы приемлемости результатов должны быть указаны и, при необходимости, обоснованы с учетом осуществимости и развития научных знаний.

Что касается сложных веществ растительного или животного происхождения, следует проводить различие между случаем, когда множественные фармакологические эффекты требуют химического, физического или биологического контроля основных компонентов, и случаем веществ, содержащих одну или несколько групп. руководителей, осуществляющих аналогичную деятельность, в отношении которых может быть принят общий метод анализа.

(f) Должны быть указаны «любые специальные меры предосторожности, которые могут потребоваться во время хранения» исходного материала и, при необходимости, срок его хранения.

D. КОНТРОЛЬНЫЕ ИСПЫТАНИЯ ПРИ ПРОИЗВОДСТВЕ

Сведения и документы, которые должны сопровождать заявку на получение регистрационного удостоверения в соответствии с пунктами 9 и 10 второго абзаца статьи 5 Директивы 81/851/ЕЕС, должны включать сведения, относящиеся к контрольным испытаниям продукции, которые могут проводиться. выпускается на промежуточной стадии производственного процесса с целью обеспечения соответствия технических характеристик производственному процессу.

Эти испытания необходимы для проверки соответствия лекарственного препарата рецептуре, когда, в исключительных случаях, заявитель предлагает аналитический метод тестирования готового препарата, который не включает анализ всех активных ингредиентов (или всех вспомогательных веществ). компоненты, к которым предъявляются те же требования, что и к активным ингредиентам).

То же самое относится и к случаям, когда контроль качества готового препарата зависит от внутрипроизводственных контрольных испытаний, особенно если лекарственный препарат в основном определяется методом его приготовления.

E. КОНТРОЛЬНЫЕ ИСПЫТАНИЯ ГОТОВОЙ ПРОДУКЦИИ

Сведения и документы, которые должны сопровождать заявку на получение регистрационного удостоверения в соответствии с пунктами 9 и 10 второго параграфа статьи 5 Директивы 81/851/ЕЕС, должны включать сведения, относящиеся к контрольным испытаниям готового продукта. Они должны быть представлены в соответствии со следующими требованиями.

1. Общая характеристика различных лекарственных форм

В состав испытаний готовой продукции должны быть включены определенные испытания общих характеристик продукции, которые могут быть проведены в ходе производственного процесса.

В качестве руководства и с учетом возможных требований Европейской фармакопеи или национальных фармакопей государств-членов общие характеристики, которые должны быть проверены для различных фармацевтических форм, приведены в пункте 5.

Эти испытания должны относиться, где это необходимо, к контролю среднего веса и предельных отклонений, механическим, физическим или микробиологическим испытаниям, органолептическим характеристикам, таким как прозрачность, цвет, вкус, физическим характеристикам, таким как плотность, pH, показатель преломления, и т. д. Для каждой из этих характеристик стандарты и допуски указываются заявителем в каждом конкретном случае.

2. Идентификация и анализ активного ингредиента(ов)

В описании методов анализа готового продукта должны быть достаточно подробно изложены, чтобы их можно было легко воспроизвести, методы, используемые для идентификации и анализа активного ингредиента(ов) либо в репрезентативной средней пробе, либо в репрезентативной средней пробе. от производственной партии или количества дозировок, рассматриваемых индивидуально.

В каждом случае методы должны соответствовать состоянию научного прогресса на тот момент и содержать подробную информацию и объяснения стандартных ошибок, надежности аналитического метода и максимально допустимых отклонений.

В некоторых исключительных случаях особенно сложных смесей, когда анализ активных ингредиентов, которые очень многочисленны или присутствуют в очень малых количествах, потребует сложного исследования, которое трудно провести в отношении каждой производственной партии, анализ одного или нескольких активных ингредиентов ингредиенты в готовом продукте могут быть опущены при условии, что такие анализы проводятся на промежуточных этапах производственного процесса. Это послабление не может распространяться на характеристику соответствующих веществ. Этот упрощенный метод затем должен быть дополнен, если возможно, методом количественной оценки, позволяющим компетентным органам проверить соответствие лекарственного препарата его формуле после его размещения на рынке.

Определение биологической активности является обязательным, когда физико-химические методы не могут дать достаточную информацию о качестве продукта.

Если сведения, приведенные в параграфе B, показывают, что при производстве лекарственного препарата было использовано значительное избыток активного ингредиента, описание контрольных испытаний готового продукта должно включать, при необходимости, химическое вещество и даже Токсико-фармакологическое исследование изменений, которым подверглось это вещество, и, возможно, характеристика или анализ продуктов разложения.

3. Идентификация и анализ вспомогательных веществ

Испытание на верхний предел является обязательным в отношении компонентов вспомогательных веществ, на которые распространяются правила, касающиеся токсичных веществ, или которые используются в качестве консервантов; кроме того, должны быть проверены компоненты, способные влиять на физиологические функции.

Предлагаемый метод идентификации красителей должен позволять проверить, разрешены ли такие агенты Директивой 78/25/EEC.

Если необходимо, должны быть проведены характеристические испытания других компонентов вспомогательного вещества.

4. Испытания безопасности

Помимо токсико-фармакологических испытаний, представленных вместе с заявкой на получение регистрационного удостоверения, подробные сведения об испытаниях на безопасность (аномальная токсичность) или местной переносимости на животных должны быть включены в аналитические сведения, если такие испытания проводятся в плановом порядке в с целью проверки качества лекарственного препарата.

5. Общие характеристики лекарственных средств, подлежащие систематической проверке, в зависимости от фармацевтической формы каждого препарата

Следующие требования приведены в качестве ориентира и не наносят ущерба каким-либо требованиям Европейской Фармакопеи или национальных фармакопей государств-членов. - Таблетки и драже: цвет, вес и допустимые отклонения от веса единицы; при необходимости время распада с использованием метода, использованного для его определения.

- Таблетки, покрытые оболочкой: цвет, время распада и метод, использованный для его определения; вес готовой таблетки; вес сердечника и допустимые отклонения веса единицы.

- Капсулы и желатиновые капсулы: цвет, время распада и метод, используемый для его определения; внешний вид и вес содержимого с допустимыми отклонениями по весу единицы продукции.

- Препараты с кишечнорастворимой оболочкой (таблетки, капсулы, желатиновые капсулы, гранулированные препараты): в дополнение к требованиям конкретной фармацевтической формы, подробные данные о времени резистентности и времени распада в переменных условиях кислотности (при разных уровнях pH). ), с методом их определения.

- Препараты со специальной защитной оболочкой (таблетки, капсулы, желатиновые капсулы, гранулированные препараты): помимо требований конкретной фармацевтической формы, проверка эффективности покрытия для желаемой цели.

- Препараты с постепенным высвобождением активного начала: помимо требований конкретной фармацевтической формы, требования, касающиеся постепенного высвобождения, с указанием метода, используемого для его определения.

- Пакеты, пакеты и пакетики: характер и вес содержимого, а также допустимые отклонения в весе единицы продукции.

- Препараты для инъекций: цвет, объем содержимого и допустимые изменения этого объема; pH, прозрачность раствора, предельный размер твердых частиц в случае суспензий; испытания на стерильность с описанием методов испытаний и, при необходимости, испытание на пирогенность с описанием метода.

- Ампулы с твердым содержимым: количество лекарственного препарата в ампуле и допустимые отклонения по массе; Требования и тесты на стерильность.

- Ампулы для перорального приема: цвет, внешний вид, объем содержимого и допустимые варианты.

- Мази, кремы и т.п.: цвет и консистенция; вес и допустимая погрешность; характер контейнера; в отдельных случаях - микробиологические контрольные исследования.

- Подвески: цветные; там, где происходит урегулирование, легкость повторного приостановки.

- Эмульсии: цветные; тип ; стабильность.

- Суппозитории, бужи и препараты для внутриматочного введения: цвет, масса и допустимые отклонения единичной массы; температура плавления или время распада и описание метода.

- Аэрозоли: описание контейнера и клапана с указанием производительности; предельный размер частиц, если продукт предназначен для вдыхания.

- Коллирия, мази для глаз, лосьоны для глаз: цветные; появление ; контроль стерильности с описанием использованного метода; при необходимости, прозрачность и предельный размер твердых частиц в случае суспензии, определение pH.

- Сиропы, растворы и т.п.: цвет, внешний вид.

- Премиксы для лечебных кормов: в дополнение к требованиям, специфичным для каждой фармацевтической формы, вся соответствующая информация о характеристиках премикса, позволяющая приготовить достаточно гомогенный и стабильный лечебный корм.

- Препараты для введения в вымя через сосковой канал: цвет, консистенция; вес содержимого и, в случае продуктов, представленных в форме однократной инъекционной дозы, полезный вес с допустимым отклонением; тест на стерильность; Определение pH.

F. ТЕСТЫ СТАБИЛЬНОСТИ

Сведения и документы, которые должны сопровождать заявку на получение регистрационного удостоверения в соответствии с пунктами 6 и 9 второго параграфа статьи 5 Директивы 81/851/ЕЕС, должны быть представлены в соответствии со следующими требованиями.

Должно быть дано описание исследований, в результате которых был определен предложенный заявителем срок годности; в случае премиксов для лечебных кормов при необходимости должна быть также представлена ​​информация о сроке годности лечебных кормов, изготовленных из этих премиксов, в соответствии с рекомендуемыми инструкциями по применению.

Если готовый продукт может выделять токсичные продукты разложения, заявитель должен заявить об этом и указать характеристики или методы анализа.

Заключения должны содержать результаты анализов, обосновывающие предполагаемый срок годности при нормальных или, при необходимости, при специальных условиях хранения.

Исследование взаимодействия между лекарственным средством и контейнером должно быть представлено везде, где риск такого взаимодействия считается возможным, особенно если речь идет об инъекционных препаратах или аэрозолях для внутреннего применения.

ЧАСТЬ 2 ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ

Необходимо учитывать защиту животного как живого существа. Однако признается, что для ветеринарных лекарственных средств допустима определенная степень токсичности и опасности для животного при условии, что такая токсичность не имеет последствий для человека и что лечение животного оправдано по терапевтическим и/или экономическим соображениям.

Сведения и документы, которые должны сопровождать заявку на получение регистрационного удостоверения в соответствии с пунктом 10 второго абзаца статьи 5 Директивы 81/851/ЕЕС, должны быть представлены в соответствии с требованиями глав I и II.

ГЛАВА I ПРОВЕДЕНИЕ ТЕСТОВ

А. ВВЕДЕНИЕ

Токсикологические и фармакологические испытания должны показать: 1. Потенциальную токсичность лекарственного препарата и любые опасные или нежелательные эффекты, которые могут возникнуть при предлагаемых условиях применения на животных; их следует оценивать в зависимости от тяжести соответствующего патологического состояния.

2. Фармакологические свойства лекарственного препарата как в качественном, так и в количественном отношении к предполагаемому применению на животных.

3. В какой степени и в течение какого времени после применения лекарственного препарата на животных остаются остатки в пищевых продуктах, полученных от животных, каково их возможное вредное воздействие на человека и какие трудности они создают при промышленной переработке пищевых продуктов .

Все результаты должны быть надежными и действительными в целом. При необходимости при разработке экспериментальных методов и оценке результатов должны использоваться математические и статистические процедуры. Кроме того, врачам должна быть предоставлена ​​информация о терапевтическом потенциале продукта и об опасностях, связанных с его использованием.

Б. ИЗУЧЕНИЕ ТОКСИЧНОСТИ

1. Токсичность при однократном приеме

Тестирование токсичности при однократной дозе означает качественное и количественное исследование токсических реакций, которые могут возникнуть в результате однократного введения действующего вещества или веществ, содержащихся в лекарственном средстве, в тех пропорциях, в которых они присутствуют в реальном препарате.

В тех случаях, когда это считается необходимым, продукт в его фактической фармацевтической форме должен быть подвергнут испытанию на острую токсичность.

Испытание на токсичность однократной дозы должно проводиться как минимум на двух видах млекопитающих известного штамма, и обычно должны использоваться как минимум два различных пути введения. Исследование с двумя видами млекопитающих может быть заменено исследованием с одним видом млекопитающих и видом животных другого класса, для которого предназначен лекарственный препарат

предназначено. Один из путей введения должен быть идентичен или аналогичен пути введения, предложенному для применения у животного, для которого предназначен лекарственный препарат, а другой должен обеспечивать системную абсорбцию вещества. Исследование проводят на равном количестве животных мужского и женского пола.

В этом исследовании должны быть описаны наблюдаемые симптомы, включая местные реакции. По возможности следует указать значение LD50 с его доверительными пределами (95 %). Срок наблюдения за подопытными животными устанавливается исследователем и не может быть менее одной недели.

В случае комбинации активных веществ исследование должно проводиться таким образом, чтобы проверить, возникает ли потенцирование или новые токсические эффекты.

2. Токсичность при повторном приеме

Тесты на токсичность при повторных дозах предназначены для выявления любых физиологических и/или патологических изменений, вызванных повторным введением исследуемого действующего вещества или комбинации действующих веществ, и для определения того, как эти изменения связаны с дозировкой.

Как правило, желательно провести хотя бы одно испытание, продолжительность которого зависит от условий клинического применения: его цель — экспериментально определить диапазон нетоксичных доз препарата, исследуемого в ходе исследования. Исследователь должен обосновать масштаб и продолжительность исследований, а также выбранные дозировки.

Однако, если, принимая во внимание, в частности, инструкции по применению лекарственного препарата, ответственный исследователь считает целесообразным не проводить это исследование, он должен обосновать свое решение.

Испытания на токсичность повторных доз должны проводиться на двух видах млекопитающих, один из которых не должен быть грызуном. Исследование на двух видах млекопитающих может быть заменено исследованием на одном виде млекопитающих и другом виде животных, для которых предназначен лекарственный препарат. Выбор пути(путей) введения должен учитывать пути терапевтического применения и вероятность системной абсорбции. Должны быть четко указаны метод и частота введения, а также продолжительность испытаний.

Максимальную дозу следует выбирать так, чтобы выявить вредные последствия. Более низкие дозы позволят определить толерантность животного к новому продукту.

Оценка токсического воздействия должна основываться на наблюдении за поведением, ростом, гематологическими и физиологическими тестами, особенно теми, которые касаются органов выделения, а также, возможно, на отчетах о вскрытии и сопутствующих гистологических данных. Выбор и диапазон каждой группы тестов зависят от вида используемых животных и состояния научных знаний на тот момент.

В случае новых комбинаций известных веществ, которые исследовались в соответствии с положениями настоящей Директивы, испытания с повторной дозой могут быть соответствующим образом модифицированы исследователем, за исключением случаев, когда испытания на токсичность продемонстрировали потенцирование или новые токсические эффекты. , который должен представить причины таких изменений. Вещества, безопасность которых была доказана в результате широкого использования в течение не менее трех лет при клиническом лечении людей или животных и в результате контролируемых испытаний, должны рассматриваться как известные вещества, которые уже были исследованы в соответствии с настоящими стандартами и протоколами. .

3. Толерантность у целевых видов животных

Целью данного исследования, которое должно проводиться на всех видах животных, для которых предназначен лекарственный препарат, является проведение на всех таких видах животных местных и общих исследований переносимости, предназначенных для установления переносимой дозы, достаточно широкой, чтобы позволить адекватный запас безопасности и клинические симптомы непереносимости при использовании рекомендованного пути или путей, насколько это может быть достигнуто путем увеличения терапевтической дозы. Отчет об испытаниях должен содержать как можно больше подробностей об ожидаемых фармакологических эффектах и ​​неблагоприятных побочных эффектах; последняя должна оцениваться с учетом того факта, что экспериментальные животные могут иметь очень высокую ценность.

Лекарственный препарат следует вводить способами, наиболее вероятными для проявления искомого фармакологического эффекта.

Если испытания проводятся на животных высокой цены за единицу, может быть использован последовательный метод, описанный в Приложении к настоящему документу.

4. Фетальная токсичность

Настоящее исследование включает изучение токсических и абортивных эффектов, наблюдаемых в рассматриваемой проблеме, когда исследуемый лекарственный препарат также предназначен для введения женщинам во время беременности. Если в ходе исследований воздействия остатков наблюдаются признаки токсичности для плода или если другие наблюдения, сделанные независимо от таких исследований, вызывают сомнения в этом отношении, могут потребоваться испытания на предполагаемых видах животных. Они могут проводиться в рамках клинических испытаний.

5. Исследование репродуктивной функции

Если результаты других тестов выявляют что-либо, предполагающее нарушение репродуктивной функции самца или самки или вредное воздействие на потомство, репродуктивная функция должна быть исследована с помощью соответствующих тестов.

Вспомогательное вещество, впервые используемое в фармацевтической области, следует рассматривать как активный ингредиент.

C. ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ

1. Фармакодинамика

Фармакодинамика означает изучение изменений, вызываемых лекарственным средством в функциях органов, независимо от того, являются ли эти функции нормальными или экспериментально измененными.

Данное исследование будет следовать двум различным направлениям подхода.

Во-первых, должны быть адекватно описаны действия, на которых основано рекомендуемое применение на практике. Результаты должны быть выражены в количественном выражении (с использованием, например, кривых «доза-эффект», кривых «время-эффект» и т. д.) и, по возможности, в сравнении с веществом, активность которого хорошо известна. Если для вещества заявлена ​​более высокая терапевтическая эффективность, разница должна быть продемонстрирована и статистически значима.

Во-вторых, исследователь должен дать общую фармакологическую оценку вещества, уделив особое внимание возможности побочных эффектов. В общем, следует изучить основные функции. Это исследование должно быть усилено по мере того, как дозы, способные вызывать побочные эффекты, приближаются к дозам, оказывающим терапевтический эффект, для которого предлагается вещество.

Методики эксперимента, если они не являются стандартными процедурами, должны быть описаны настолько подробно, чтобы их можно было воспроизвести, а исследователь должен доказать их достоверность. Результаты экспериментов должны быть четко изложены и для определенных типов испытаний указана их статистическая значимость.

Если не указаны веские причины противного, любое количественное изменение ответов, возникающее в результате повторного введения вещества, также должно быть исследовано.

Комбинации лекарственных средств могут быть обусловлены либо фармакологическими показаниями, либо клиническими показаниями. В первом случае фармакодинамическое исследование должно продемонстрировать те взаимодействия, которые могут сделать саму комбинацию ценной для клинического применения. Во втором случае, когда научное обоснование комбинации лекарственных средств осуществляется путем клинических экспериментов, в ходе исследования должно быть установлено, можно ли продемонстрировать ожидаемые от комбинации эффекты на животных, и, по крайней мере, должна быть проверена значимость любых побочных эффектов. Если в комбинацию входит новое действующее вещество, последнее должно быть предварительно тщательно изучено.

2. Фармакокинетика

Фармакокинетика означает изучение жизни веществ в организме и охватывает изучение всасывания, распределения, биотрансформации (или метаболизма) и выведения продуктов.

Исследование этих различных фаз может проводиться как с помощью физических, химических или биологических методов, так и путем наблюдения за фактической фармакодинамической активностью лекарственного средства.

Информация о распространении и ликвидации необходима в отношении химиотерапевтических веществ (антибиотиков и т.п.) и веществ, применение которых зависит от их нефармакодинамического действия, а также во всех случаях, когда важно определить дозировку для животных или определять остатки в пищевых продуктах.

В случае новых комбинаций известных веществ, которые исследовались в соответствии с положениями настоящей Директивы, фармакокинетические исследования не требуются, если тесты на токсичность и клинические испытания оправдывают их отсутствие. То же самое относится к веществам, эффективность и безопасность которых была доказана в ходе контролируемых испытаний при широком использовании в течение не менее трех лет при клиническом лечении людей или животных.

D. ИЗУЧЕНИЕ ОСТАТКОВ

Для целей настоящей Директивы «остатки» означают все активные ингредиенты или их метаболиты, которые остаются в мясе или других пищевых продуктах, полученных от животного, которому вводили рассматриваемый лекарственный препарат.

Целью изучения остатков является определение того, сохраняются ли остатки в пищевых продуктах, полученных от обработанных животных, и, если да, то при каких условиях и в какой степени, а также установить периоды отмены, которые необходимо соблюдать, чтобы избежать любой опасности для человека. здоровье и/или трудности при промышленной переработке пищевых продуктов.

Оценка опасности, связанной с остатками, предполагает установление наличия остатков у животных, получавших лечение в рекомендуемых условиях использования, и исследование воздействия этих остатков.

1. Определение остатков

Определение остатков должно проводиться, в частности, с учетом результатов фармакокинетических испытаний. В различные моменты времени после того, как подопытное животное получило последнюю дозу лекарственного препарата, количество присутствующих остатков должно быть определено соответствующими физическими, химическими или биологическими методами; должны быть указаны технические процедуры, а также надежность и чувствительность используемых методов. Если они имеют практическое значение, результаты должны быть проверены, насколько это возможно, по крайней мере, путем обследования больных животных, которым рекомендовано лекарственное средство.

Должны быть предложены процедуры проверки, которые можно проводить в ходе обычного обследования и которые имеют такой уровень чувствительности, который позволяет с уверенностью определять концентрации остатков, которые могут повлиять на здоровье в пищевых продуктах животного происхождения.

2. Исследование воздействия остатков

(a) Токсичность остатков, вводимых перорально

Исследования токсичности для определения безопасности остатков, вводимых перорально, должны проводиться по-разному в зависимости от того, является ли это лекарственным средством, которое выводится без трансформации, или лекарственным средством, которое метаболизируется. В первом случае исследователь может работать непосредственно с лекарственным средством. Во втором случае он будет работать с основными метаболитами, содержащимися главным образом в пищевых продуктах. Если метаболиты невозможно выделить или синтезировать, исследование токсичности проводят другим методом; в таких случаях можно прибегнуть к изучению «реле» токсичности.

Испытания проводятся пероральным путем на двух видах млекопитающих, один из которых не является грызуном, и обычно продолжаются от трех до шести месяцев. Если лекарственный препарат или метаболит подвергаются непосредственному воздействию, дозы должны быть установлены с учетом фактически присутствующих остатков и выбраны таким образом, чтобы наибольшая доза вызывала, насколько это возможно, вредные эффекты, а более низкие дозы позволяли бы предел толерантности у животных не установлен. Если будет принято исследование «эстафетной токсичности», повышение доз будет ограничено количеством фактически присутствующих остатков.

Оценка токсического воздействия должна основываться на наблюдении за поведением, ростом, гематологическими и физиологическими тестами, особенно теми, которые касаются органов выделения, а также на отчетах о вскрытиях и сопутствующих гистологических данных. Выбор и диапазон каждой группы тестов будут зависеть от вида используемых животных и уровня научных знаний на тот момент.

(b) Другие эффекты остатков, вводимых перорально

Влияние остатков на репродуктивные функции должно быть проверено на грызунах обоих полов.

Испытания на выявление канцерогенного действия необходимы: 1. в отношении веществ, имеющих близкую химическую аналогию с известными канцерогенными или коканцерогенными соединениями;

2. в отношении веществ, которые вызвали подозрительные признаки и симптомы во время исследования токсичности повторных доз;

3. когда испытание на мутагенное воздействие дает результаты, указывающие на возможность канцерогенного воздействия.

Испытания по выявлению тератогенного действия необходимы: 1. в отношении веществ, имеющих близкую химическую аналогию с известными тератогенными продуктами;

2. в отношении веществ, вызвавших аномальные признаки и симптомы при изучении воздействия на репродуктивные функции;

3. в отношении новых молекул, химическая структура которых не аналогична известным продуктам.

Исследование тератогенного действия должно проводиться как минимум на двух видах животных: кроликах породы, чувствительной к веществам, о которых известно, что они обладают эмбриональной токсичностью, и крысах или мышах (с указанием штамма). Детали испытания (количество животных, дозы, время введения и критерии оценки результатов) зависят от уровня научных знаний на момент подачи заявки и уровня статистической значимости, которого должны достичь результаты.

Кроме того, необходимо исследование мутагенных эффектов, проводимое с помощью теста (например, теста Эймса), подходящего для оценки опасностей.

Желательно исследование аллергических явлений.

(c) Трудности, возникающие при промышленной переработке пищевых продуктов

В отдельных случаях может возникнуть необходимость проведения испытаний для определения того, вызывают ли остатки трудности, влияющие на технологические процессы при промышленной переработке пищевых продуктов.

3. Исключения

Исследования токсичности (a)–(c) не требуются, если установлено, что лекарственный препарат быстро и полностью выводится из организма или если он применяется лишь изредка. В таких случаях период отмены должен быть установлен в соответствии с имеющимися данными, чтобы исключить риск опасности для потребителей пищевых продуктов.

E. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Если лекарственный препарат предназначен для местного применения, системную абсорбцию необходимо исследовать у целевых видов животных. Если доказано, что системная абсорбция незначительна, тесты на токсичность при повторных дозах, тесты на токсичность для плода и исследования репродуктивной функции, указанные в пунктах B.2, B.4 и B.5, могут быть опущены.

Если лекарственный препарат системно абсорбируется в значительном количестве с точки зрения остатков или с точки зрения фармакодинамики (концентрации) или если при установленных условиях применения пероральный прием лекарственного препарата животным не допускается. Как и следовало ожидать, лекарственное средство должно быть исследовано в соответствии с требованиями пунктов B–D.

Во всех случаях после повторного введения должны быть проведены тесты на местную толерантность, включающие гистологические исследования. Если в пищевой продукт, полученный от пролеченного животного, может попасть лекарственный препарат, не всасывающийся системно (интрамаммарные препараты и т.п.), каждый раз необходимо проводить анализ остатков в соответствии с пунктом D.

F. СОПРОТИВЛЕНИЕ

Данные о возникновении резистентных микроорганизмов необходимы в случае лекарственных средств (особенно противомикробных препаратов), используемых для профилактики или лечения инфекционных заболеваний у животных.

ГЛАВА II ПРЕДСТАВЛЕНИЕ СВЕДЕНИЙ И ДОКУМЕНТОВ

Как и в любой научной работе, досье токсикологических и фармакологических испытаний должно включать следующее: (a) введение, определяющее предмет, сопровождаемое любыми полезными библиографическими ссылками;

(b) подробный протокол эксперимента с указанием причин пропуска определенных испытаний, перечисленных выше, описанием используемых методов, аппаратуры и материалов, сведениями о виде, породе или линии животных, где они были получены, их количество и условия, в которых их содержали и кормили, с указанием, среди прочего, были ли они свободны от специфических патогенов (SPF) или традиционных патогенов;

(c) все полученные результаты, как благоприятные, так и неблагоприятные. Исходные данные должны быть описаны достаточно подробно, чтобы можно было критически оценить результаты независимо от их интерпретации автором. В целях пояснения и иллюстрации результаты могут сопровождаться репродукциями кимограмм, микрофотографиями и т.п.;

(d) статистический анализ результатов, если это требуется программой испытаний, и дисперсию данных;

(д) объективное обсуждение полученных результатов, приводящее к выводам о токсикологических и фармакологических свойствах вещества, о его запасе безопасности у подопытного и целевого животного и возможных побочных эффектах, о областях его применения. применение, уровни активных доз и любые возможные несовместимости;

(f) информация, показывающая, используются ли компоненты лекарственного препарата в качестве лекарственных средств при лечении человека; если это так, то следует составить отчет обо всех наблюдаемых эффектах (включая побочные эффекты) у человека и об их причинах, в той степени, в которой они могут быть важны для оценки ветеринарного лекарственного препарата, при необходимости в свете результатов испытаний или библиографических документов; если компоненты лекарственных средств сами по себе не используются или больше не используются в качестве лекарственных средств при лечении человека, должны быть указаны причины;

(g) подробное описание и подробное обсуждение результатов исследования наличия остатков в пищевых продуктах и ​​оценка опасности, которую они представляют для человека. Следует принять во внимание все факторы, которые могут иметь значение, особенно в отношении обычного питания и уровней загрязнения посторонними веществами, присутствующими в окружающей среде. В случае каждого рекомендованного использования за этим описанием должны следовать предложения, касающиеся периодов изъятия, которые, учитывая достаточный запас безопасности, должны быть установлены таким образом, чтобы гарантировать, что в пищевых продуктах не останется никаких остатков, или, если это невозможно, обеспечить, чтобы любая опасность для человека была устранена путем применения международно признанных критериев оценки: доза, не оказывающая воздействия на животных, допустимая суточная доза (ДСД), запас безопасности 1:100 или 1:100 по имеющейся информации и т.д.;

(h) вся информация, необходимая для максимально полного ознакомления врача с полезностью предлагаемого продукта. Обсуждение будет дополнено предложениями относительно побочных эффектов и возможного лечения острых токсических реакций у животных, которым будет вводиться препарат;

(i) краткое изложение вместе с точными библиографическими ссылками.

ЧАСТЬ 3 КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Сведения и документы, которые должны сопровождать заявки на получение регистрационного удостоверения в соответствии с пунктом 10 второго абзаца статьи 5 Директивы 81/851/EEC, должны быть представлены в соответствии с положениями глав I и II ниже.

ГЛАВА I ПРОВЕДЕНИЕ ИСПЫТАНИЙ

Целью клинических исследований является демонстрация или подтверждение терапевтического эффекта лекарственного средства, уточнение его показаний и противопоказаний в зависимости от вида, возраста, направления применения, любых побочных эффектов, которые он может иметь, и его безопасность при нормальных условиях использования.

Клиническим испытаниям должны предшествовать адекватные фармакологические испытания и испытания на токсичность, проводимые в соответствии с положениями настоящей Директивы, и, если они практически осуществимы, испытания, проводимые предпочтительно на одном или нескольких видах животных, для которых предназначен лекарственный препарат. . Следователь знакомится с выводами этих предварительных испытаний.

Насколько это возможно, клинические испытания должны проводиться на контрольных животных (контролируемые клинические исследования); если это экономически оправдано, полученный терапевтический эффект следует сравнивать как с плацебо, так и с отсутствием лечения и/или с эффектом уже использованного лекарственного средства известной терапевтической ценности. Все полученные результаты, как положительные, так и отрицательные, должны быть зарегистрированы.

Должны быть указаны методы, использованные для постановки диагноза. Результаты оформляются с использованием количественных или условных критериев (система крестиков и т.п.).

ГЛАВА II СВЕДЕНИЯ И ДОКУМЕНТЫ

Подробности, касающиеся клинических исследований, должны быть достаточно подробными, чтобы можно было вынести объективное суждение.

1. Записи клинических наблюдений

Все сведения заносятся каждым из следователей на индивидуальных протоколах при индивидуальном лечении и на коллективных протоколах при коллективном лечении.

Предоставленные сведения должны иметь следующую форму: (a) имя, адрес, должность и университетская квалификация следователя;

(b) место и дата обращения; имя и адрес владельца животных;

(c) в случае индивидуального лечения и коллективного лечения, если оно проводилось, полная идентификация исследуемых животных, имена или регистрационные номера, виды, породы или линии, возраст, вес, пол (в случае у самок указать, беременны ли они или находятся на молоке, а в случае птиц – якущих и т. д.);

(d) метод выращивания и кормления с указанием характера и количества любых добавок, содержащихся в кормах;

(e) история болезни (как можно более полная), возникновение и течение любых интеркуррентных заболеваний;

(f) диагноз и средства, используемые для его постановки;

(g) симптомы и тяжесть заболевания, если это возможно, по общепринятым критериям (система скрещиваний и т.п.);

(h) дозировка лекарственного средства, способ, способ и частота введения, а также меры предосторожности, если таковые имеются, принимаемые во время введения (продолжительность инъекции и т. д.);

(i) продолжительность лечения и период последующего наблюдения;

(j) все сведения о лекарственных препаратах (кроме тех, которые подвергаются анализу), которые применялись в период исследования либо до, либо одновременно с тестируемым препаратом, и, в последнем случае, подробности наблюдаемых взаимодействий;

(k) все результаты клинических исследований (включая неблагоприятные или отрицательные результаты) с полным изложением клинических наблюдений и результатами объективных тестов активности (лабораторных анализов, физиологических тестов), необходимых для оценки применения; должны быть указаны используемые методы и объяснена значимость любых отклонений в результатах (например: различия в методе, различия между отдельными людьми или эффектами лекарств); демонстрация фармакодинамического эффекта на животных сама по себе не достаточна для обоснования выводов о каком-либо терапевтическом эффекте;

(l) все подробности наблюдаемых побочных эффектов, вредных или нет, и любых мер, принятых в связи с этим; по возможности должна быть исследована причинно-следственная связь;

(m) влияние на продуктивность животных (например: яйцекладка, молочная продуктивность и репродуктивная функция);

(n) заключение по каждому отдельному случаю или, если речь идет о коллективном обращении, по каждому коллективному делу.

Необходимо объяснить пропуск одного или нескольких пунктов от (a) до (n).

Если в отношении конкретных терапевтических показаний заявитель может продемонстрировать, что он не может предоставить исчерпывающие данные о терапевтическом эффекте, поскольку: (a) показания, для которых предназначен рассматриваемый лекарственный препарат, встречаются настолько редко, что заявитель нельзя обоснованно ожидать предоставления исчерпывающих доказательств;

(б) при нынешнем состоянии научных знаний невозможно предоставить исчерпывающую информацию,

регистрационное удостоверение может быть выдано при соблюдении следующих условий: (a) рассматриваемый лекарственный препарат должен поставляться только по ветеринарному рецепту и в определенных случаях может применяться только под строгим ветеринарным надзором;

(b) вкладыш в упаковку и любая другая информация должны обращать внимание практикующего ветеринарного врача на тот факт, что в определенных аспектах имеющиеся сведения о рассматриваемом лекарственном препарате еще недостаточны.

Лицо, ответственное за размещение ветеринарного лекарственного препарата на рынке, должно принять все необходимые меры для обеспечения хранения оригиналов документов, легших в основу предоставленных данных, в течение не менее пяти лет с даты передачи ветеринарного лекарственного препарата. досье в компетентный орган.

2. Резюме и выводы

Клинические наблюдения, упомянутые в параграфе 1, должны быть обобщены в кратком описании испытаний и их результатов, с указанием, в частности: (a) количества животных, обработанных индивидуально или коллективно, с разбивкой по видам, породам или напряжение, возраст и пол;

(b) количество животных, преждевременно выведенных из испытаний, и причины такого вывода;

(c) в случае контрольных животных: - не получали ли они лечения;

- получил плацебо;

- получил другой лекарственный препарат известного действия;

(d) частота наблюдаемых побочных эффектов;

(e) наблюдения относительно влияния на продуктивность (например: яйценоскость, молочную продуктивность и репродуктивную функцию), если лекарственный препарат предназначен для животных, для которых продуктивность является важным фактором;

(f) сведения об подопытных животных, которые могут подвергаться повышенному риску из-за своего возраста, способа выращивания или кормления или цели, для которой они предназначены, или животных, физиологическое или патологическое состояние которых требует особого рассмотрения;

(g) статистическая оценка результатов, если этого требует программа испытаний.

Наконец, исследователь должен сделать общие выводы из экспериментальных данных, выразив свое мнение о безвредности лекарственного средства при нормальных условиях применения, его терапевтическом действии и любую полезную информацию, касающуюся показаний и противопоказаний, дозировки и средних значений. продолжительность лечения и, при необходимости, любые взаимодействия, наблюдаемые с другими лекарственными средствами или кормовыми добавками, а также любые особые меры предосторожности, которые необходимо соблюдать во время лечения, и клинические симптомы передозировки.

Приложение ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНЫЙ МЕТОД

Настоящий метод заключается в расчете нелетальной теоретической дозы для соответствующего животного на основе фармакологически эффективных доз, определенных в ходе экспериментальных исследований лекарственного препарата, с учетом максимально переносимых доз, наблюдаемых при однократном введении. исследование токсичности в соответствии с пунктом Б.1. Затем эту дозу вводят животному, за которым необходимо очень внимательно наблюдать, чтобы можно было получить как можно больше информации о действии лекарственного средства. Если у животного нет симптомов непереносимости, испытание следует возобновить с другим животным, используя более высокую дозу, сила которой остается на усмотрение исследователя. Если животное легко переносит новую дозу, испытание следует продолжить с еще большей дозой. Доза, которую нельзя превышать, равна дозе, полученной в момент появления симптомов токсичности. Если животное умирает, испытание следует возобновить с более низкой дозой и так далее. В каждом случае целью является определение разовой дозировки, позволяющей получить благоприятный фармакологический эффект без вреда для животного.