Директива Совета 75/318/EEC от 20 мая 1975 г. о сближении законов государств-членов, касающихся аналитических, фармакотоксикологических и клинических стандартов и протоколов в отношении испытаний запатентованных лекарственных средств.

ДИРЕКТИВА СОВЕТА от 20 мая 1975 г. о сближении законов государств-членов, касающихся аналитических, фармакотоксикологических и клинических стандартов и протоколов в отношении испытаний запатентованных лекарственных средств (75/318/EEC)

СОВЕТ ЕВРОПЕЙСКИХ СООБЩЕСТВ,

Принимая во внимание Договор о создании Европейского экономического сообщества, и в частности его статью 100;

Принимая во внимание предложение Комиссии;

Принимая во внимание, что сближение, начатое Директивой Совета 65/65/EEC (1) от 26 января 1965 г. о сближении положений, установленных законами, постановлениями или административными действиями, касающимися патентованных лекарственных средств, должно быть продолжено и реализация принципов изложенные в этой Директиве, должны быть обеспечены;

Принимая во внимание, что среди существующих различий фундаментальное значение имеют те, которые связаны с контролем запатентованных лекарственных средств, и пункт 8 статьи 4, второй параграф указанной Директивы требует, чтобы заявки на получение разрешения на размещение запатентованного лекарственного препарата на рынке сопровождались сведениями и документами, относящимися к результатам испытаний и испытаний, проведенных на соответствующей продукции;

Принимая во внимание, что стандарты и протоколы проведения испытаний и исследований запатентованных лекарственных средств являются эффективным средством контроля за этими продуктами и, следовательно, защиты здоровья населения, и могут облегчить перемещение этих продуктов путем установления единых правил, применимых к испытаниям и судебные разбирательства, составление досье и рассмотрение заявлений;

Принимая во внимание, что принятие одних и тех же стандартов и протоколов всеми государствами-членами позволит компетентным органам принимать решения на основе единых тестов и со ссылкой на единые критерии и, следовательно, поможет избежать различий в оценке;

Принимая во внимание, что физико-химические, биологические или микробиологические испытания, предусмотренные в пункте 8 второго абзаца статьи 4 Директивы 65/65/EEC, тесно связаны с пунктами 3, 4, 6 и 7 того же параграфа и поэтому необходимо указать данные, которые должны быть предоставлены в соответствии с этими пунктами;

Принимая во внимание, что качество тестов является важным фактором; поскольку, следовательно, испытания, проведенные в соответствии с этими положениями, должны приниматься во внимание независимо от гражданства экспертов, которые их проводят, или страны, в которой они проводятся;

Принимая во внимание, что понятия «вредность» и «терапевтическая эффективность», упомянутые в статье 5 Директивы 65/65/ЕЕС, могут рассматриваться только в отношении друг друга и имеют лишь относительное значение, зависящее от прогресса научных знаний и использование, для которого запатентованное лекарственное средство: (1)ОЖ № 22, 9 февраля 1965 г., стр. 369/65.

предназначено; поскольку сведения и документы, которые должны сопровождать заявку на получение разрешения на размещение на рынке патентованного лекарственного препарата, демонстрируют, что потенциальные риски перевешиваются терапевтической эффективностью продукта; в случае отсутствия такой демонстрации заявка должна быть отклонена;

Принимая во внимание, что оценка «вредности» и «терапевтической эффективности» может быть изменена в свете новых открытий, а стандарты и протоколы должны периодически корректироваться с учетом научного прогресса,

ПРИНЯЛ ЭТУ ДИРЕКТИВУ:

Статья 1

Государства-члены должны принять все необходимые меры для обеспечения того, чтобы сведения и документы, которые должны сопровождать заявки на получение разрешения на размещение запатентованного лекарственного препарата на рынке (регистрационное удостоверение), в соответствии с пунктами 3, 4, 6, 7 и 8 Второй параграф статьи 4 Директивы 65/65/ЕЕС подается заинтересованными лицами в соответствии с Приложением к настоящей Директиве.

Если в соответствии с пунктом 8 (a) и (b) второго абзаца статьи 4 вышеупомянутой Директивы предоставляются ссылки на опубликованные данные, положения настоящей Директивы применяются аналогичным образом.

Статья 2

Несмотря на положения других Директив о патентованных лекарственных средствах, государства-члены должны принять все необходимые меры для обеспечения того, чтобы компетентные органы исследовали сведения и документы, представленные в поддержку заявок на получение регистрационного удостоверения в соответствии с критериями Приложения к настоящей Политике. Директива.

Статья 3

Государства-члены должны ввести в действие положения, необходимые для соблюдения настоящей Директивы, в течение 18 месяцев с момента ее уведомления и немедленно проинформировать об этом Комиссию.

Государства-члены ЕС должны гарантировать, что они сообщают Комиссии текст основных положений национального законодательства, которые они принимают в области, охватываемой настоящей Директивой.

Статья 4

Данная Директива адресована государствам-членам.

Совершено в Брюсселе 20 мая 1975 г.

За Совет

Президент

Р. РАЙАН

ПРИЛОЖЕНИЕ

ЧАСТЬ 1 ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ, БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИЛИ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ ЗАпатентованных ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

А. КАЧЕСТВЕННЫЕ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ СОСТАВЛЯЮЩИХ КОМПОНЕНТОВ

Сведения и документы, которые должны сопровождать заявки на получение регистрационного удостоверения в соответствии с пунктом 3 второго абзаца статьи 4 Директивы 65/65/EEC, должны быть представлены в соответствии со следующими требованиями. 1. «Качественные характеристики» всех компонентов патентованного лекарственного препарата означают обозначение или описание: - активного ингредиента(ов);

- компонент(ы) вспомогательных веществ, независимо от их природы или используемого количества, включая красители, консерванты, стабилизаторы, загустители, эмульгаторы, вкусовые и ароматические вещества и т.п.;

- компоненты, предназначенные для приема внутрь или иного введения пациенту, внешней оболочки патентованных лекарственных средств - капсул, желатиновых капсул, оболочек, ректальных капсул и т.п.

Эти сведения должны быть дополнены любыми соответствующими данными, касающимися контейнера и, при необходимости, способа его закрытия.

2. «Обычная терминология», которая будет использоваться при описании компонентов патентованных лекарственных средств, означает, несмотря на применение других положений пункта 3 статьи 4, второго абзаца, Директивы 65/65/EEC. : - в отношении веществ, которые фигурируют в Европейской фармакопее или, при отсутствии такового, в национальной фармакопее одного из государств-членов, основное название в начале соответствующей монографической статьи со ссылкой на соответствующую фармакопею;

- в отношении других веществ - международное непатентованное наименование, рекомендованное Всемирной организацией здравоохранения, которое может сопровождаться другим непатентованным наименованием или, при его отсутствии, точным научным обозначением; вещества, не имеющие международного непатентованного названия или точного научного обозначения, должны описываться указанием того, как и из чего они были получены, дополненным, при необходимости, другими соответствующими сведениями;

- в отношении красящих веществ обозначение кодом «Е», присвоенным им в будущей Директиве Совета о сближении правил государств-членов относительно красящих веществ, разрешенных для использования в запатентованных лекарственных средствах.

3. Чтобы дать «количественные сведения» об активных компонентах запатентованных лекарственных средств, необходимо, в зависимости от рассматриваемой лекарственной формы, указать вес или количество международных единиц либо на дозировку: единицу или на единицу веса или объема каждого активного ингредиента.

Данная информация дополняется: - в отношении инъекционных препаратов - по массе каждого действующего вещества в единичной упаковке с учетом полезного объема препарата;

- в отношении патентованных лекарственных средств, предназначенных для капельного введения, - по массе каждого действующего вещества, содержащегося в количестве капель, соответствующем средней дозе;

- в отношении сиропов, эмульсий, гранулированных препаратов и других лекарственных форм, предназначенных для введения в дозированных количествах, - по массе каждого действующего вещества на измеренное количество.

Активные ингредиенты, присутствующие в форме соединений или производных, должны быть описаны количественно по их общей массе и, если необходимо или уместно, по массе активного фрагмента или фрагментов молекулы (в случае пальмитата хлорамфеникола, например (должна быть указана масса сложного эфира и массы соответствующего хлорамфеникола).

Биологические единицы активности веществ, не определенные химически и по которым недостаточно библиографических сведений, должны быть выражены таким образом, чтобы дать однозначную информацию об активности веществ.

Б. ОПИСАНИЕ СПОСОБА ПРИГОТОВЛЕНИЯ

«Краткое описание метода приготовления», сопровождающее заявку на получение регистрационного удостоверения в соответствии с пунктом 4 второго абзаца статьи 4 Директивы 65/65/ЕЕС, должно быть составлено таким образом, чтобы дать адекватную информацию. краткий обзор характера выполняемых операций.

Для этой цели оно должно включать как минимум: - упоминание различных стадий производства, чтобы можно было оценить, могли ли процессы, используемые при производстве фармацевтической формы, привести к неблагоприятным изменениям в компонентах;

- в случае непрерывного производства полная информация о мерах предосторожности, принятых для обеспечения однородности конечного продукта;

- фактическая производственная формула с количественными данными всех используемых веществ, однако количества вспомогательных веществ указаны в приблизительных величинах, если это необходимо для фармацевтической формы; должны быть упомянуты любые вещества, которые могут исчезнуть в процессе производства;

C. КОНТРОЛЬ ИСХОДНЫХ МАТЕРИАЛОВ

Для целей настоящего параграфа «исходные материалы» означают все компоненты патентованного лекарственного препарата и, при необходимости, его контейнера, как указано в пункте 1 параграфа А выше.

Сведения и документы, сопровождающие заявку на получение регистрационного удостоверения в соответствии с пунктами 7 и 8 второго абзаца статьи 4 Директивы 65/65/ЕЕС, должны включать результаты испытаний, касающихся контроля качества всех используемых компонентов. Они должны быть представлены в соответствии со следующими положениями.

1. Исходные материалы, перечисленные в фармакопеях

Монографии Европейской Фармакопеи применимы ко всем веществам, фигурирующим в ней.

В отношении других веществ каждое государство-член может требовать соблюдения своей национальной фармакопеи в отношении продуктов, производимых на его территории.

Компоненты, соответствующие требованиям Европейской Фармакопеи или фармакопеи одного из государств-членов, считаются в достаточной степени соответствующими пункту 7 статьи 4, второй параграф Директивы 65/65/ЕЕС. В этом случае описание аналитических методов может быть заменено подробной ссылкой на рассматриваемую фармакопею.

Однако, если исходный материал в Европейской Фармакопее или в фармакопее государства-члена был получен методом, который может оставлять примеси, не упомянутые в фармакопейной статье, эти примеси и их максимальные уровни толерантности должны быть задекларированы и подходящие усовершенствованный метод тестирования.

Ссылка на фармакопеи третьих стран может быть разрешена в случаях, когда вещество не описано ни в Европейской Фармакопее, ни в соответствующей национальной фармакопее; в этом случае монография представляется вместе с, при необходимости, переводом, ответственность за который несет заявитель.

Красящие вещества должны во всех случаях удовлетворять требованиям будущей Директивы Совета по сближению правил государств-членов, касающихся красителей, разрешенных для использования в патентованных лекарственных препаратах.

Для рутинных испытаний каждой серии исходного материала обязательной должна быть только та часть фармакопеи, которая относится к контрольным испытаниям (чистота и концентрация); не обязательно проводить полный спектр тестов на идентичность, если уже проведенные позволяют дать однозначную характеристику. В этом случае ссылка на статью упомянутой выше фармакопеи должна включать сведения, относящиеся к этому аспекту.

В случаях, когда спецификация, содержащаяся в статье Европейской фармакопеи или национальной фармакопее государства-члена, может оказаться недостаточной для обеспечения качества вещества, компетентные органы могут запросить более подходящие спецификации у лица, ответственного за размещение продукт на рынке.

2. Исходные материалы, не включенные в фармакопею

Компоненты, не приведенные ни в одной фармакопее, должны быть описаны в форме фармакопейной статьи под следующими заголовками: (a) Название вещества, отвечающее требованиям параграфа А, пункта 2, должно быть дополнено любым торговым названием. или научные синонимы;

(b) описание вещества, приведенное в форме, аналогичной той, которая используется в описательном элементе Европейской Фармакопеи, должно сопровождаться всеми необходимыми поясняющими данными, особенно, касающимися молекулярной структуры, где это применимо; в таком случае оно должно сопровождаться кратким указанием метода синтетического приготовления. Если вещества могут быть описаны только по методу их получения, описание должно быть достаточно подробным, чтобы охарактеризовать вещество, которое является постоянным как по своему составу, так и по своему действию;

(c) методы идентификации могут быть описаны в виде полных технологий, используемых для производства вещества, а также в форме испытаний, которые должны проводиться в обычном порядке;

(d) испытания на чистоту должны быть описаны в отношении общей суммы прогнозируемых примесей, особенно тех, которые могут оказывать вредное воздействие, и, при необходимости, тех, которые, с учетом комбинации веществ, к которым относится заявка , может отрицательно повлиять на стабильность патентованного лекарственного препарата или исказить результаты анализа;

(e) методика(ы) анализа должна быть описана достаточно подробно, чтобы ее можно было воспроизвести в контрольных испытаниях, проводимых по запросу компетентного органа; Любая специальная аппаратура и оборудование, которые могут быть использованы, должны быть описаны достаточно подробно и, возможно, сопровождаться схемой. Формулы лабораторных реактивов при необходимости дополняются способом приготовления.

Должны быть указаны и, при необходимости, пояснены стандартная ошибка метода, его надежность и пределы приемлемости результатов.

Что касается сложных веществ растительного или животного происхождения, необходимо проводить различие между случаем, когда множественные фармакологические эффекты требуют химического, физического или биологического контроля основных компонентов, и случаем веществ, содержащих одну или несколько групп принципы, имеющие сходную активность, в отношении которых может быть принят общий метод анализа;

(f) должны быть указаны любые специальные меры предосторожности, которые могут потребоваться во время хранения исходного материала, и, при необходимости, срок его хранения.

D. КОНТРОЛЬНЫЕ ИСПЫТАНИЯ, ПРОВОДИМЫЕ НА ПРОМЕЖУТОЧНОМ ЭТАПЕ ПРОИЗВОДСТВЕННОГО ПРОЦЕССА

Сведения и документы, сопровождающие заявку на получение регистрационного удостоверения; в соответствии с пунктами 7 и 8 второго абзаца статьи 4 Директивы 65/65/ЕЕС, должен включать сведения, относящиеся к контрольным испытаниям продукции, которые могут проводиться на промежуточной стадии производственного процесса, с целью обеспечения соответствие технических характеристик и производственного процесса.

Эти испытания необходимы для проверки соответствия запатентованного лекарственного препарата рецептуре, когда, в исключительных случаях, заявитель предлагает аналитический метод тестирования готового препарата, который не включает анализ всех активных ингредиентов (или всех к вспомогательным компонентам предъявляются те же требования, что и к активным ингредиентам).

То же самое относится и к случаям, когда контроль качества готовой продукции зависит от внутрипроизводственных контрольных испытаний, особенно если вещество в основном определяется методом его приготовления.

E. КОНТРОЛЬНЫЕ ИСПЫТАНИЯ ГОТОВОЙ ПРОДУКЦИИ

Сведения и документы, сопровождающие заявку на получение регистрационного удостоверения в соответствии с пунктами 7 и 8 второго абзаца статьи 4 Директивы 65/65/ЕЕС, должны включать сведения, относящиеся к контрольным испытаниям готового продукта. Они должны быть представлены в соответствии со следующими требованиями.

1. Общая характеристика различных лекарственных форм

Определенные испытания общих характеристик продукции, которые могут проводиться в ходе производственного процесса, всегда должны включаться в число испытаний готовой продукции.

В качестве руководства и с учетом возможных будущих требований Европейской фармакопеи или национальных фармакопей государств-членов общие характеристики, которые должны быть проверены для различных фармацевтических форм, приведены в пункте 5 ниже.

Эти испытания должны, где это применимо, относиться к контролю среднего веса и максимальных отклонений, механическим, физическим или микробиологическим испытаниям, органолептическим характеристикам, таким как прозрачность, цвет, вкус, физическим характеристикам, таким как плотность, pH, преломляющая способность. индекс и др. Для каждой из этих характеристик стандарты и допуски должны быть указаны заявителем в каждом конкретном случае.

2. Идентификация и анализ активного ингредиента(ов)

В описании методов анализа готового продукта должно быть достаточно подробно изложено, чтобы их можно было легко воспроизвести, методы, используемые для идентификации и анализа активного ингредиента(ов) либо в репрезентативной пробе из производственной партии или в количестве единиц дозировки, анализируемых индивидуально.

В каждом случае методы должны соответствовать состоянию научного прогресса на тот момент и содержать подробности и объяснения стандартных ошибок и надежности аналитического метода, а также максимально допустимых отклонений.

В некоторых исключительных случаях особенно сложных смесей, когда анализ активных ингредиентов, которые очень многочисленны или присутствуют в очень малых количествах, потребует сложного исследования, которое трудно провести в отношении каждой производственной партии, анализ одного или нескольких активных ингредиентов ингредиенты в готовом продукте могут быть опущены при условии, что такие анализы проводятся на промежуточных этапах производственного процесса. Это послабление не может распространяться на характеристику соответствующих веществ. Этот упрощенный метод должен быть дополнен методом количественной оценки, позволяющим компетентному органу проверить соответствие запатентованного лекарственного препарата его формуле после его размещения на рынке.

Определение биологической активности является обязательным, если физико-химические методы не могут дать достаточную информацию о качестве продукта.

Если сведения, приведенные в параграфе B, показывают, что при производстве запатентованного лекарственного препарата было использовано значительное избыток активного ингредиента, описание контрольных испытаний готового продукта должно включать, при необходимости, химическое вещество и, при необходимости токсико-фармакологическое исследование изменений, которым подверглось это вещество, и, возможно, характеристика или анализ продуктов разложения.

3. Идентификация и анализ вспомогательных веществ

Насколько это необходимо, компоненты вспомогательного вещества должны быть подвергнуты, по крайней мере, характеристическим испытаниям.

Предлагаемый метод идентификации красящих веществ должен обеспечивать возможность проверки того, что такие вещества присутствуют в списке, который будет приложен к будущей Директиве Совета о сближении правил государств-членов относительно красящих веществ, разрешенных для использования в патентованные лекарственные средства.

Испытание на верхний предел является обязательным в отношении компонентов вспомогательных веществ, на которые распространяются правила, касающиеся токсичных веществ или которые используются в качестве консервантов, а анализ должен быть обязательным в отношении компонентов, способных влиять на физиологические функции.

4. Испытания безопасности

Помимо токсико-фармакологических испытаний, представленных вместе с заявкой на получение регистрационного удостоверения, подробные сведения об испытаниях на безопасность (аномальная токсичность) или местной толерантности у животных должны быть включены в аналитические данные, если такие испытания должны проводиться в плановом порядке в чтобы проверить качество товара.

5. Общие характеристики готовой продукции подлежат систематической проверке в зависимости от фармацевтической формы каждого продукта

Следующие требования приведены в качестве ориентира и не наносят ущерба любым будущим требованиям Европейской Фармакопеи или национальных фармакопей государств-членов; например, микробиологический контроль препаратов для перорального применения должен проводиться в соответствии с требованиями Европейской Фармакопеи.

Таблетки и драже: цвет, вес и допустимые отклонения в весе единицы; при необходимости время распада с использованием метода, использованного для его определения.

Таблетки, покрытые оболочкой: цвет, время распада и метод, использованный для его определения; вес готовой таблетки; вес сердечника и допустимые отклонения веса единицы.

Капсулы и желатиновые капсулы: цвет, время распада и метод, использованный для его определения; внешний вид и вес содержимого с допустимыми отклонениями по весу единицы продукции.

Препараты с кишечнорастворимой оболочкой (таблетки, капсулы, желатиновые капсулы, гранулированные препараты): помимо требований конкретной лекарственной формы, время резистентности в искусственной желудочной среде, а также метод, используемый для его определения; время распада в искусственной кишечной среде и метод его определения.

Препараты со специальной защитной оболочкой (таблетки, капсулы, желатиновые капсулы, гранулированные препараты): помимо требований конкретной лекарственной формы, проверка эффективности покрытия для желаемой цели.

Препараты с постепенным высвобождением активного начала: в дополнение к требованиям конкретной фармацевтической формы, требования, касающиеся постепенного высвобождения, с указанием метода, используемого для его определения.

Пакеты, пакеты и пакетики: характер и вес содержимого, а также допустимые отклонения в весе единицы.

Инъекционные препараты: цвет, объем содержимого и допустимые изменения этого объема; pH, прозрачность раствора, предельный размер твердых частиц в случае суспензий; тесты на стерильность с описанием методов испытаний; за исключением особых случаев, в отношении препаратов, вводимых в разовых дозах 10 мл и более, - испытание на пирогенность с описанием метода.

Ампулы с твердым содержимым: количество продукта в ампуле и допустимые отклонения по весу; Требования и тесты на стерильность.

Ампулы для перорального приема: цвет, внешний вид, объем содержимого и допустимые варианты.

Мази, кремы и т.п.: цвет и консистенция; вес и допустимая погрешность; характер контейнера; в отдельных случаях микробиологические контрольные тесты.

Подвесы: цветные; там, где происходит урегулирование, легкость повторного приостановки.

Эмульсии: цвет, тип, стабильность.

Суппозитории и пессарии: цвет, вес и допустимые отклонения в весе единицы продукции; температура плавления или время распада, а также методы, используемые для их определения.

Аэрозоли: описание контейнера и клапана с указанием производительности; предельный размер частиц, если продукт предназначен для вдыхания.

Коллирия, глазные мази, глазные лосьоны: цвет, внешний вид, контроль стерильности, с описанием используемого метода; при необходимости, прозрачность и предельный размер твердых частиц в случае суспензий, определение pH.

Сиропы, растворы и т.п.: цвет, внешний вид.

F. ТЕСТЫ СТАБИЛЬНОСТИ

Сведения и документы, сопровождающие заявку на получение регистрационного удостоверения в соответствии с пунктами 6 и 7 второго абзаца статьи 4 Директивы 65/65/ЕЕС, должны быть представлены в соответствии со следующими требованиями: Должно быть дано описание исследования, в результате которых был определен предложенный заявителем срок годности.

Если готовый продукт может выделять токсичные продукты разложения, заявитель должен заявить об этом и указать характеристики и методы анализа.

Заключения должны содержать результаты анализов, обосновывающие предполагаемый срок годности при нормальных или, при необходимости, при специальных условиях хранения.

Исследование взаимодействия между продуктом и контейнером должно быть представлено везде, где риск такого взаимодействия считается возможным, особенно если речь идет об инъекционных препаратах или аэрозолях для внутреннего применения.

ЧАСТЬ 2 ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ

Сведения и документы, сопровождающие заявку на получение регистрационного удостоверения в соответствии с пунктом 8 второго абзаца статьи 4 Директивы 65/65/ЕЕС, должны быть предоставлены в соответствии с требованиями глав I и II ниже.

ГЛАВА I ПРОВЕДЕНИЕ ТЕСТОВ

А. ВВЕДЕНИЕ

Токсикологические и фармакологические испытания должны показать: 1. потенциальную токсичность продукта и любые опасные или нежелательные токсические эффекты, которые могут возникнуть при предлагаемых условиях использования на людях; их следует оценивать с учетом тяжести соответствующего патологического состояния;

2. фармакологические свойства продукта как в качественном, так и в количественном отношении к предполагаемому использованию у человека. Все результаты должны быть надежными и общеприменимыми. При необходимости при разработке экспериментальных методов и оценке результатов должны использоваться математические и статистические процедуры.

Кроме того, врачам необходимо предоставить информацию о терапевтическом потенциале продукта.

Б. ТОКСИЧНОСТЬ

1. Токсичность однократного приема (острая токсичность)

Испытание на острую токсичность означает качественное и количественное исследование токсических реакций, которые могут возникнуть в результате однократного введения действующего вещества или веществ, содержащихся в запатентованном лекарственном средстве, в тех пропорциях, в которых они присутствуют в реальном препарате.

Там, где это практически возможно, продукт в его фактической фармацевтической форме должен быть подвергнут испытанию на острую токсичность.

В этом исследовании будут рассмотрены наблюдаемые симптомы, включая местные реакции. Там, где это возможно, будет определено значение LD50 с его контрольными пределами (95 %). Срок наблюдения за подопытными животными устанавливается исследователем и не может быть менее одной недели.

Испытание на острую токсичность должно проводиться как минимум на двух видах млекопитающих известного штамма, и обычно должны использоваться как минимум два различных пути введения: один идентичен или аналогичен способу, предложенному для использования у людей, и другие, обеспечивающие системную абсорбцию вещества. Это определение должно быть проведено на равном количестве животных мужского и женского пола.

В случае комбинации активных веществ исследование должно проводиться таким образом, чтобы проверить, возникает ли потенцирование или новые токсические эффекты.

2. Токсичность при повторном приеме (подострая или хроническая токсичность)

Тесты на токсичность при повторных дозах предназначены для выявления любых физиологических и/или патологических изменений, вызванных повторным введением исследуемого действующего вещества или комбинации действующих веществ, и для определения того, как эти изменения связаны с дозировкой.

Как правило, желательно провести два теста: один краткосрочный, продолжительностью от двух до четырех недель, другой долгосрочный. Продолжительность последнего зависит от условий клинического применения. Его целью должно быть экспериментальное определение диапазона нетоксичных доз продукта, и обычно он длится от трех до шести месяцев.

В отношении запатентованных лекарственных средств, предназначенных для однократного введения человеку, необходимо провести одно испытание продолжительностью от двух до четырех недель.

Однако, если, принимая во внимание предполагаемую продолжительность применения на людях, исследователь считает целесообразным провести эксперименты большей или меньшей продолжительности, чем указано выше, он должен привести для этого адекватные причины.

Также следует указать причины выбора дозировок.

Испытания на токсичность повторных доз должны проводиться на двух видах млекопитающих, один из которых не должен быть грызуном. Выбор пути введения зависит от предполагаемого терапевтического применения и возможности системной абсорбции. Должны быть четко указаны метод и частота дозирования.

Максимальную дозу следует выбирать так, чтобы выявить вредные последствия. Более низкие дозы затем позволят определить переносимость продукта животным.

Везде, где это возможно, и всегда в экспериментах на мелких грызунах, план эксперимента и процедуры контроля должны соответствовать масштабу решаемой проблемы и позволять определять доверительные пределы.

Оценка токсического воздействия должна основываться на наблюдении за поведением, ростом, гематологическими и биохимическими тестами, особенно теми, которые касаются механизма выделения, а также на отчетах о вскрытиях и сопутствующих гистологических данных. Выбор и диапазон каждой группы тестов будут зависеть от вида используемых животных и уровня научных знаний на тот момент.

В случае новых комбинаций известных веществ, которые исследовались в соответствии с положениями настоящей Директивы, долгосрочные испытания могут быть соответствующим образом модифицированы, за исключением случаев, когда испытания на острую и подострую токсичность продемонстрировали потенцирование или новые токсические эффекты. исследователем, который должен представить причины такого изменения. С веществами, безопасность которых была доказана в результате широкого использования в течение не менее трех лет при клиническом лечении людей и в результате контролируемых испытаний, следует обращаться так же, как с известными веществами, которые уже были исследованы в соответствии с настоящими стандартами. и протоколы.

Вспомогательное вещество, впервые используемое в фармацевтической области, следует рассматривать как активный ингредиент.

C. ТОКСИЧНОСТЬ ДЛЯ ПЛОДА

Данное исследование включает в себя демонстрацию токсических и особенно тератогенных эффектов, наблюдаемых в вопросе зачатия, когда исследуемое вещество вводилось женщине во время беременности.

Хотя до настоящего времени эти тесты имели лишь ограниченную прогностическую ценность в отношении применения результатов к людям, считается, что они предоставляют важную информацию, когда результаты показывают такие эффекты, как резорбция и другие аномалии.

Отсутствие этих тестов либо потому, что запатентованный лекарственный препарат обычно не используется женщинами, способными к деторождению, либо по другим причинам, должно быть адекватно обосновано.

Соответствующие испытания должны проводиться как минимум на двух видах животных: породе кроликов, чувствительной к известным тератогенным веществам, и крысам или мышам (с указанием штамма) или, при необходимости, на некоторых других видах животных.

Детали теста (количество животных, введенные дозы, время введения и критерии оценки результатов) должны зависеть от уровня научных знаний на момент подачи заявки и уровня статистической значимости, который результаты должны быть достигнуты.

D. ОБСЛЕДОВАНИЕ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ

Если результаты других тестов выявляют что-либо, предполагающее вредное воздействие на потомство или нарушение репродуктивной функции самца или самки, это должно быть исследовано с помощью соответствующих тестов.

Д. КАНЦЕРОГЕННОСТЬ

Испытания на выявление канцерогенного действия являются обязательными: 1. в отношении веществ, имеющих близкую химическую аналогию с известными канцерогенными или коканцерогенными соединениями;

2. в отношении веществ, вызвавших подозрительные изменения в ходе длительных токсикологических испытаний.

Такие испытания могут также потребоваться в отношении веществ, которые будут включены в запатентованные лекарственные средства, которые могут применяться регулярно в течение длительного периода жизни пациента.

F. ФАРМАКОДИНАМИКА

В данную товарную позицию включаются вызванные веществом изменения в функциях физиологических систем, независимо от того, являются ли эти функции нормальными или экспериментально измененными.

Данное исследование будет следовать двум различным направлениям подхода.

Во-первых, должны быть адекватно описаны действия, на которых основано рекомендуемое применение в терапевтической практике. Результаты должны быть выражены в количественном выражении с использованием, например, кривых «доза-эффект», кривых «время-эффект» и т. д. и, где это возможно, сравниваться с данными, относящимися к веществу, активность которого известна. Если для вещества заявлена ​​более высокая терапевтическая эффективность, разница должна быть продемонстрирована и статистически значима.

Во-вторых, исследователь должен предоставить общую фармакологическую характеристику вещества, уделив особое внимание побочным эффектам. В целом следует изучить основные функции физиологических систем. Глубина этого исследования должна увеличиваться по мере того, как дозы, способные вызывать побочные эффекты, приближаются к дозам, вызывающим основной эффект, для которого предлагается вещество.

Техники эксперимента, если они не являются стандартными процедурами, должны быть описаны настолько подробно, чтобы их можно было воспроизвести, а исследователь должен доказать их достоверность. Результаты эксперимента должны быть четко изложены и, если это применимо к испытанию, указана их статистическая значимость.

Если не указаны веские причины для обратного, любое количественное изменение ответов, возникающее в результате повторного введения вещества, должно быть расследовано.

Испытания комбинаций активных веществ могут стимулироваться либо фармакологическими предпосылками, либо указаниями на терапевтический эффект.

В первом случае фармакодинамическое исследование должно продемонстрировать те взаимодействия, которые могут сделать комбинацию ценной при терапевтическом использовании.

Во втором случае, когда научное обоснование комбинации ищется посредством терапевтических экспериментов, исследование должно определить, могут ли ожидаемые эффекты от комбинации быть продемонстрированы на животных, и, по крайней мере, должна быть исследована важность любых побочных эффектов.

Если комбинация включает новое действующее вещество, последнее должно быть предварительно тщательно изучено.

Г. ФАРМАКОКИНЕТИКА

Фармакокинетика означает изучение судьбы активного вещества в организме и охватывает изучение всасывания, распределения, биотрансформации и выведения вещества.

Изучение этих различных фаз может осуществляться как с помощью физических, химических или биологических методов, так и путем наблюдения за реальной фармакодинамической активностью самого вещества.

Информация о распространении и ликвидации необходима во всех случаях, когда такие данные необходимы для определения дозировки для человека, а также в отношении химиотерапевтических веществ (антибиотиков и т.п.) и веществ, применение которых зависит от их нефармакодинамического действия ( например, многочисленные диагностические средства и т. д.)

Желательно фармакокинетическое исследование фармакологически активных веществ.

В случае новых комбинаций известных веществ, которые исследовались в соответствии с положениями настоящей Директивы, фармакокинетические исследования не требуются, если тесты на токсичность и терапевтические эксперименты оправдывают их отсутствие. То же самое относится к веществам, эффективность и безопасность которых была доказана путем широкого использования в течение как минимум трех лет при клиническом лечении людей и в ходе контролируемых испытаний.

H. ПРОДУКТЫ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Если запатентованный лекарственный препарат предназначен для местного применения, необходимо изучить системную абсорбцию, при этом также должно быть принято во внимание возможное применение препарата на поврежденной коже. Только если доказано, что системная абсорбция в этих условиях незначительна, можно не проводить тесты на системную токсичность при повторных дозах, тесты на токсичность для плода и исследования репродуктивной функции.

Однако, если в ходе терапевтических экспериментов будет продемонстрирована системная абсорбция, необходимо провести испытания на токсичность на животных и, при необходимости, испытания на токсичность для плода.

Во всех случаях тесты на местную переносимость после повторного применения должны проводиться с особой тщательностью и включать гистологические исследования; должна быть исследована возможность сенсибилизации и любой канцерогенный потенциал в случаях, указанных в пункте E.

ГЛАВА II ПРЕДСТАВЛЕНИЕ СВЕДЕНИЙ И ДОКУМЕНТОВ

Как и во всех научных работах, досье токсикологических и фармакологических испытаний должно быть организовано следующим образом: (a) введение, определяющее предмет, сопровождаемое, возможно, ссылками на опубликованные данные;

(b) подробный протокол эксперимента с описанием использованных методов, аппаратуры и материалов, сведения о видах, породах и линиях животных, где они были получены, их количество и условия, в которых они содержались. и кормили, указав, среди прочего, были ли они свободными от специфических патогенов (SPF) или нет; отсутствие любого из перечисленных выше тестов должно быть объяснено;

(c) все полученные важные результаты, как благоприятные, так и неблагоприятные. Исходные данные должны быть описаны достаточно подробно, чтобы можно было критически оценить результаты независимо от их интерпретации автором. В целях пояснения и иллюстрации результаты могут сопровождаться репродукциями кимографических карт, микрофотографий и т.п.;

(d) статистический анализ результатов, если это требуется программой испытаний, и дисперсию данных;

(д) объективное обсуждение полученных результатов, приводящее к выводам о токсикологических и фармакологических свойствах вещества, о пределах его безопасности для животных и возможных побочных эффектах, об областях его применения, о его активности уровни доз и любые возможные несовместимости;

(f) всю информацию, необходимую для максимально полного ознакомления врача с потенциалом предлагаемого патентованного лекарственного препарата. Обсуждение должно быть дополнено предложениями о возможном лечении острых токсических реакций и любых побочных эффектов, которые могут возникнуть у человека;

(g) резюме вместе с точными ссылками на опубликованные данные.

ЧАСТЬ 3 КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Сведения и документы, сопровождающие заявки на получение регистрационного удостоверения в соответствии с пунктом 8 второго абзаца статьи 4 Директивы 65/65/EEC, должны быть представлены в соответствии с положениями глав I и II ниже.

ГЛАВА I ПРОВЕДЕНИЕ ИСПЫТАНИЙ

1. Клиническим испытаниям всегда должны предшествовать адекватные фармакологические и токсикологические испытания, проводимые на животных в соответствии с требованиями настоящей Директивы, применимыми к таким испытаниям. Врач должен ознакомиться с выводами, сделанными на основе фармакологических и токсикологических исследований, и, следовательно, заявитель должен предоставить ему полные фармакологические и токсикологические отчеты.

2. Клинические исследования должны проводиться в форме «контролируемых клинических исследований». План испытаний будет варьироваться от случая к случаю, а также будет зависеть от этических соображений; таким образом, в некоторых случаях может быть более уместным сравнивать терапевтический эффект нового запатентованного лекарственного средства с эффектом уже известного лекарственного препарата с доказанной терапевтической ценностью, а не с эффектом плацебо.

3. Насколько это возможно, и особенно в исследованиях, в которых эффект продукта не может быть объективно измерен, следует использовать «двойной слепой» метод контролируемого исследования.

4. Если для определения терапевтического эффекта необходимы статистические методы, критерии, на которых основано исследование, должны быть достаточно точными, чтобы можно было провести статистический анализ. Включение большого количества пациентов в исследование не должно рассматриваться как адекватная замена должным образом контролируемого исследования.

ГЛАВА II ПРЕДСТАВЛЕНИЕ СВЕДЕНИЙ И ДОКУМЕНТОВ

1. Клинические данные, предоставляемые в соответствии с пунктом 8 статьи 4, второй абзац, Директивы 65/65/ЕЕС, должны позволять сформировать достаточно хорошо обоснованное и научно обоснованное мнение о том, является ли запатентованный лекарственный препарат удовлетворяет критериям, регулирующим выдачу регистрационного удостоверения. Следовательно, важным требованием является сообщение о результатах всех клинических исследований, как благоприятных, так и неблагоприятных.

2. Результаты испытаний представляются по следующей схеме:

А. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВЕДЕНИЯ (Клиническая фармакология)

1. По возможности должны быть приведены подробные сведения о результатах: (a) испытаний, демонстрирующих фармакологическое действие;

(b) тесты, демонстрирующие фармакодинамические механизмы, лежащие в основе терапевтического эффекта;

(c) тесты, демонстрирующие биотрансформацию и основные фармакокинетические процессы.

Полное или частичное отсутствие этих данных должно быть объяснено.

Если в ходе испытаний будут получены неожиданные результаты, необходимо провести и проанализировать дальнейшие предварительные токсикологические и фармакологические испытания на животных.

2. Если запатентованный лекарственный препарат предназначен для длительного применения, должны быть указаны любые изменения фармакологического действия после повторного применения.

3. Если препарат обычно применяется одновременно с другими лекарственными средствами, должны быть приведены сведения об испытаниях совместного применения, проведенных для демонстрации возможного изменения фармакологического действия.

4. Все побочные эффекты, отмеченные в ходе испытаний, описываются индивидуально.

Б. КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

1. Индивидуальные истории болезни – Клинические записи

Подробности клинических исследований должны содержать достаточно подробностей, позволяющих вынести объективное суждение. Как правило, эти исследования должны проводиться в медицинском учреждении.

Должна быть указана цель испытаний, а также критерии, как благоприятные, так и неблагоприятные, для оценки результатов.

Каждый исследователь должен указать свое имя, адрес, должности, университетскую квалификацию и клинические обязанности, указать, где проводилось исследование, и собрать следующую информацию в отношении каждого пациента индивидуально: 1. идентификация пациента (например, по ссылке) на номер его медицинской карты);

2. критерии, определяющие допуск пациента к исследованию;

3. возраст пациента;

4. пол пациента;

5. диагноз и показания, по которым был назначен препарат, а также история болезни пациента; должны быть предоставлены соответствующие сведения о любых предыдущих заболеваниях;

6. дозировка и способ применения препарата;

7. частота введения и любые меры предосторожности, принимаемые во время введения;

8. продолжительность лечения и последующего периода наблюдения;

9. сведения о лекарственных препаратах, которые применялись ранее или одновременно, т.е. в любое время в течение периода, охватываемого расследованием;

10. режим питания, если это необходимо;

11. все результаты клинических исследований (в том числе неблагоприятные или отрицательные) с полным изложением клинических наблюдений и результатов клинических исследований (таких как рентгенография, электроэнцефалограммы, электрокардиограммы, лабораторные анализы, физиологические тесты и т. д.), необходимо оценить заявку. Должны быть указаны используемые методы и объяснена значимость любых отклонений в результатах (например, различия в методе, различия между отдельными людьми или эффектами лечения);

12. все подробности наблюдаемых побочных эффектов, вредных или нет, и любые меры, принятые в связи с этим. Связь причины и следствия должна быть исследована с той же тщательностью, которая обычно применяется при определении терапевтического действия;

13. мнение по каждому отдельному случаю.

Пропуск одного или нескольких пунктов с 1 по 13 должен быть объяснен.

Информация, указанная выше, должна быть передана компетентным органам.

Компетентные органы могут отказаться от этого требования полностью или частично, если документация очень обширна или если имеются другие адекватные причины того же порядка, при условии, однако, что не остается сомнений в обоснованности резюме. и выводы, упомянутые в пункте 2 ниже.

Лицо, ответственное за размещение патентованного лекарственного препарата на рынке, должно принять меры для обеспечения того, чтобы оригинальные документы, которые легли в основу предоставленных данных, включая коды, связывающие эти документы с рассматриваемыми пациентами, хранились в течение длительного времени. не менее пяти лет после передачи досье компетентному органу.

2. Резюме и выводы

1. Клинические наблюдения, упомянутые в пунктах 1–13 параграфа 1 выше, должны быть обобщены в кратком описании исследований и их результатов с указанием: (a) количества и пола пролеченных пациентов;

(б) отбор и возрастное распределение групп исследуемых пациентов и контрольных групп;

(c) количество пациентов, преждевременно выбывших из исследований, и причины такого выхода;

(d) если контролируемые исследования проводились в вышеуказанных условиях, была ли контрольная группа: - не получала лечения,

- получил плацебо,

- получил другой лекарственный препарат известного действия;

(e) частота наблюдаемых побочных эффектов;

(f) сведения о пациентах, которые могут подвергаться повышенному риску, например: пожилые люди, дети, женщины в период беременности или менструации, а также чье физиологическое или патологическое состояние требует особого внимания;

(g) статистическая оценка результатов, если этого требует дизайн испытаний и задействованные переменные факторы.

2. Наконец, исследователь должен в общих выводах по экспериментальным данным выразить мнение о безопасности продукта при нормальных условиях использования, его совместимости, его терапевтической эффективности и любой полезной информации, касающейся показаний и противопоказаний, дозировка и средняя продолжительность лечения, а также особые меры предосторожности, которые следует соблюдать во время лечения, и клинические симптомы передозировки.

C. ОБЩИЕ СООБРАЖЕНИЯ

1. Врач всегда должен указывать свои наблюдения относительно: (a) любых признаков привыкания, привыкания или трудностей при отлучении пациентов от лекарственного препарата;

(b) любые взаимодействия, наблюдавшиеся с другими лекарственными средствами, назначаемыми одновременно;

(c) критерии, определяющие исключение определенных пациентов из исследований.

2. Сведения о новой комбинации лекарственных веществ должны быть идентичны тем, которые требуются для новых лекарственных средств, и должны обосновывать безопасность и терапевтическую эффективность комбинации.

ГЛАВА III РАССМОТРЕНИЕ ЗАЯВЛЕНИЙ НА РАЗРЕШЕНИЕ НА РАЗМЕЩЕНИЕ ФИЗИЧЕСКОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА НА РЫНКЕ

При рассмотрении любого заявления, поданного в соответствии со статьей 4 Директивы 65/65/ЕЭС, компетентные органы государств-членов должны применять следующие принципы. 1. Оценка заявки на получение регистрационного удостоверения должна основываться на клинических исследованиях или клинико-фармакологических экспериментах, направленных на определение терапевтической эффективности и безопасности продукта при нормальных условиях применения с учетом терапевтических показаний к применению у человека. Терапевтические преимущества должны перевешивать потенциальные риски.

2. Клинические утверждения о терапевтической эффективности или безопасности запатентованного лекарственного препарата при нормальных условиях применения, не обоснованные научно, не могут быть приняты в качестве достоверных доказательств.

3. Демонстрация фармакодинамических эффектов у человека сама по себе не является достаточной для обоснования выводов относительно какого-либо конкретного потенциального терапевтического эффекта.

4. Ценность данных о терапевтической эффективности и безопасности запатентованного лекарственного препарата при нормальных условиях применения будет значительно повышена, если такие данные будут получены от нескольких компетентных исследователей, работающих независимо.

5. Когда в отношении конкретных терапевтических показаний заявитель может продемонстрировать, что он не может предоставить исчерпывающие данные о терапевтической эффективности и безопасности при нормальных условиях применения, поскольку: (a) показания, при которых рассматриваемый продукт задумано, встречаются настолько редко, что от заявителя нельзя обоснованно ожидать предоставления исчерпывающих доказательств, или

(б) при нынешнем состоянии научных знаний невозможно предоставить исчерпывающую информацию, или

(c) сбор такой информации противоречил бы общепринятым принципам медицинской этики,

Регистрационное удостоверение может быть выдано на следующих условиях: (a) рассматриваемый запатентованный лекарственный препарат может поставляться только по рецепту врача и в некоторых случаях может применяться только под строгим медицинским наблюдением, возможно, в больнице;

(b) листок-вкладыш и любая медицинская информация должны обращать внимание практикующего врача на тот факт, что имеющиеся сведения о рассматриваемом патентованном лекарственном средстве пока еще неадекватны в некоторых определенных отношениях.